Stárnutí krvetvorných kmenových buněk - molekulární architektura dysplazie dřeně a klinický příspěvek neúčinné krvetvorby ke křehkosti u starších osob

Prevalence a incidence anémie mají tendenci se s postupujícím věkem zvyšovat. Relativně nízké koncentrace hemoglobinu jsou běžným laboratorním nálezem u starších osob, lékaři je většinou posuzují jako příznak bez klinické relevance nebo jako marker základního chronického onemocnění, které nemá nezávislý vliv na zdraví.

V posledních letech začalo několik studií zpochybňovat rozšířené a neustále se udržující vnímání anémie jako nevinné přihlížející osoby, které uvádějí horší kognitivní výsledky a kvalitu života a zvýšené riziko hospitalizace a úmrtnosti v obecné populaci. Pokud se zaměříme na starší lidi, anémie má jasnou souvislost s fenotypovými rysy syndromu křehkosti postihující 3–5 % jedinců ve věku 65–70 let, a co je důležitější, 30 % jedinců ve věku 85 let nebo starších.

U křehkých starších dospělých je anémie silným prognostickým faktorem pro rozvoj problémů souvisejících s křehkostí, jako je svalová slabost, snížená výkonnost, pády a úmrtnost. Nedostatek živin, chronický zánět a renální insuficience jsou příčinou velké většiny případů anémie u starších osob, zatímco základní příčina zůstala neobjasněna ve 25 % případů. Předběžné důkazy naznačují, že značná část „nevysvětlitelné anémie“ může být zodpovědná za myelodysplazii (MDS). MDS je stav, který se typicky vyskytuje u starších lidí, charakterizovaný klonální proliferací hematopoetických kmenových buněk (HSC), které si částečně zachovávají svou schopnost diferencovat se a dozrávat, ale činí tak neefektivním způsobem (neefektivní hematopoéza). Anémie představuje nejdůležitější prognostický faktor u MDS. Časem se část pacientů vyvine do zjevné myeloidní malignity (tj. akutní leukémie).

Somatické mutace se vyskytují v genomech zdravých HSC s nízkou, ale detekovatelnou frekvencí během normální replikace DNA. Ačkoli většina mutací je rychle korigována mechanismy opravy DNA, ty, které přetrvávají, jsou propagovány během sebeobnovy HSC. Některé důkazy naznačují, že tyto rané řidičské mutace diktují budoucí trajektorie evoluce s odlišnými klinickými fenotypy. Ve výzkumné komunitě bylo mnoho vzrušení ohledně translačních příležitostí, které nabízí sekvenování genomu, což možná vedlo k identifikaci specifických typů mutačních procesů, jak genom interaguje s faktory prostředí při určování klinických stavů spojených se stárnutím, a k implementaci personalizovaného molekulární diagnostika a léčba pro každého pacienta. V tomto projektu translačního výzkumu, využívajícího integrovanou genomickou analýzu založenou na technologiích sekvenování nové generace (NGS), plánují vyšetřovatelé rozpitvat genomickou architekturu MDS, což významně přispívá k mnoha rysům křehkosti a individuální zranitelnosti. Vyšetřovatelé provedou mutační analýzu kandidátních genů u velké a dobře charakterizované kohorty jedinců patřících do studie „Zdraví a anémie“. „Zdraví a chudokrevnost“ je prospektivní populační observační studie (2003-2013) všech starších obyvatel v obci Biella v Piemontu, městě na severozápadě Itálie. U všech pacientů byly shromážděny hematologické parametry spolu s údaji o kognitivním a funkčním stavu, náladě a kvalitě života, únavě, hospitalizaci a mortalitě. Navíc kompletní informace o vývoji hematologických malignit poskytoval až do roku 2018 lokální nádorový registr. Cílem výzkumníků je identifikovat geny spojené s indukcí klonální hematopoézy u starších lidí a poté korelovat somatické mutace s klinickými/hematologickými rysy a progresí do MDS a/nebo zjevné leukémie. Kromě toho budou vyšetřovatelé genotypovat hematopoetické kolonie odvozené z jedné buňky z kompartmentů CD34+ (hematopoetické kmenové buňky, multipotentní progenitory, běžné myeloidní progenitory a granulocytové progenitory), aby objasnili klonální architekturu dysplazie dřeně u HSC, dynamiku klonálního založení a expanze během hematopoetické diferenciace a jejich vztah k fenotypu a evoluci onemocnění. Konečně, analýzou klinických dat ze „Studie zdraví a anémie“ budou vyšetřovatelé zkoumat klinický příspěvek anémie související s myelodysplazií k rozvoji syndromu křehkosti a jeho klinickým následkům. Definice molekulární architektury dysplazie dřeně by nám umožnila zlepšit současnou diagnostiku a klasifikaci anémie u seniorů a posouzení individuálního rizika nemocnosti/mortality pacienta. A konečně, u pacientů s dysplazií dřeně se očekává, že sekvenování genů předpovídá zranitelnost konkrétního genotypu vůči specifické léčbě, a tak poskytuje základ pro optimalizaci načasování a modality terapeutické intervence na individuální úrovni. Studijní populace studie MOnzino 80-plus bude použita jako validační kohorta.