Åldrande av hematopoetiska stamceller - molekylär arkitektur för märgdysplasi och kliniskt bidrag av ineffektiv hematopoiesis till skörhet hos äldre

Prevalensen och förekomsten av anemi tenderar att öka med stigande ålder. Relativt låga hemoglobinkoncentrationer är ett vanligt laboratoriefynd hos äldre, till största delen bedömt av läkare som ett tecken utan klinisk relevans eller som en markör för en underliggande kronisk sjukdom som inte har någon självständig påverkan på hälsan.

Under de senaste åren har flera studier börjat utmana den utbredda och självupprätthållande uppfattningen av anemi som en oskyldig åskådare, vilket rapporterar sämre kognitiva resultat och livskvalitet och ökad risk för sjukhusvistelse och dödlighet i den allmänna befolkningen. Med fokus på äldre personer, har anemi ett tydligt samband med de fenotypiska dragen hos svaghetssyndrom som drabbar 3-5 % av individer i åldern 65-70 år och, ännu viktigare, 30 % av de som är 85 år eller äldre.

Bland sköra äldre vuxna är anemi en kraftfull prognostisk faktor för utvecklingen av skröplighetsrelaterade problem som muskelsvaghet, nedsatt prestationsförmåga, fall och dödlighet. Näringsbrist, kronisk inflammation och njurinsufficiens står för den stora majoriteten av fallen av anemi hos äldre, medan den bakomliggande orsaken förblev oförklarad i 25 % av fallen. Preliminära bevis tyder på att en betydande andel av ''oförklarad anemi'' kan förklara myelodysplasi (MDS). MDS är ett tillstånd som vanligtvis förekommer hos äldre personer, kännetecknat av klonal proliferation av hematopoetiska stamceller (HSC), som delvis behåller sin förmåga att differentiera och mogna, men gör det på ett ineffektivt sätt (ineffektiv hematopoiesis). Anemi representerar den viktigaste prognostiska faktorn vid MDS. Med tiden utvecklas en del av patienterna till uppenbar myeloid malignitet (dvs akut leukemi).

Somatiska mutationer förekommer i genomen hos frisk HSC med en låg men detekterbar frekvens under normal DNA-replikation. Även om de flesta mutationer snabbt korrigeras av DNA-reparationsmekanismer, förökas de som kvarstår under självförnyelse av HSC. Vissa bevis tyder på att dessa tidiga förarmutationer dikterar framtida utvecklingsbanor med distinkta kliniska fenotyper. Det har funnits mycket spänning i forskarvärlden om de translationsmöjligheter som genomsekvensering erbjuder, vilket möjligen leder till identifiering av specifika typer av mutationsprocesser för hur genomet interagerar med miljöfaktorer för att fastställa kliniska tillstånd i samband med åldrande och till implementeringen av en personlig molekylär diagnos och behandling för varje patient. I detta translationella forskningsprojekt, med hjälp av en integrerad genomisk analys baserad på nästa generations sekvenseringsteknik (NGS), planerar forskarna att dissekera den genomiska arkitekturen av MDS, vilket väsentligt bidrar till många särdrag och individuell sårbarhet. Utredarna kommer att utföra mutationsanalys av kandidatgener i en stor och välkarakteriserad kohort av individer som tillhör studien "Hälsa och anemi". "Hälsa och anemi" är en prospektiv befolkningsbaserad observationsstudie (2003-2013) av alla äldre invånare i kommunen Biella, Piemonte, en stad i nordvästra Italien. Hematologiska parametrar tillsammans med data om kognition och funktionsstatus, humör och livskvalitet, trötthet, sjukhusvistelse och dödlighet samlades in för alla patienter. Fullständig information om utvecklingen av hematologiska maligniteter tillhandahölls dessutom av det lokala tumörregistret fram till 2018. Utredarna syftar till att identifiera gener associerade med induktion av klonal hematopoiesis hos äldre människor, och sedan korrelera somatiska mutationer med kliniska/hematologiska egenskaper och progression till MDS och/eller öppen leukemi. Dessutom kommer utredarna att genotypa enkelcellshärledda hematopoetiska kolonier från CD34+-kompartment (hematopoetiska stamceller, multipotenta stamceller, vanliga myeloida stamceller och granulocyt-progenitorer) för att klargöra den klonala arkitekturen för märgdysplasi i HSC, och expansion under hematopoetisk differentiering, och deras samband med sjukdomens fenotyp och evolution. Slutligen, genom att analysera kliniska data från "Health and Anemia study" kommer utredarna att undersöka det kliniska bidraget av myelodysplasi-relaterad anemi till utvecklingen av frailty syndrome och dess kliniska följder. Definitionen av molekylär arkitektur för märgdysplasi skulle göra det möjligt för oss att förbättra den nuvarande diagnosen och klassificeringen av anemi hos äldre och bedömningen av individuella patienters risk för sjukdomsrelaterad morbiditet/mortalitet. Slutligen, hos patienter med märgdysplasi, förväntas gensekvensering förutsäga sårbarheten hos en viss genotyp för specifik behandling, vilket ger en grund för att optimera på individuell nivå timing och modalitet för terapeutisk intervention. Studiepopulationen i MOnzino 80-plus-studien kommer att användas som valideringskohort.