Envelhecimento das Células Tronco Hematopoiéticas - Arquitetura Molecular da Displasia Medular e Contribuição Clínica da Hematopoiese Ineficaz para a Fragilidade no Idoso

A prevalência e a incidência de anemia tendem a aumentar com o avanço da idade. Concentrações relativamente baixas de hemoglobina são um achado laboratorial comum em idosos, na maioria das vezes julgadas pelos médicos como um sinal sem relevância clínica ou como um marcador de uma doença crônica subjacente sem influência independente na saúde.

Nos últimos anos, vários estudos começaram a desafiar a percepção generalizada e autoperpetuada da anemia como um espectador inocente, relatando piores resultados cognitivos e de qualidade de vida e aumento do risco de hospitalização e mortalidade na população em geral. Com foco nos idosos, a anemia tem uma clara associação com as características fenotípicas da síndrome da fragilidade, afetando 3-5% dos indivíduos de 65-70 anos de idade e, mais importante, 30% daqueles com 85 anos ou mais.

Entre idosos frágeis, a anemia é um poderoso fator prognóstico para o desenvolvimento de problemas relacionados à fragilidade, como fraqueza muscular, desempenho reduzido, quedas e mortalidade. Deficiência de nutrientes, inflamação crônica e insuficiência renal são responsáveis ​​pela grande maioria dos casos de anemia em idosos, enquanto a causa básica permaneceu inexplicável em 25% dos casos. Evidências preliminares indicam que uma proporção significativa de "anemia inexplicável" pode ser responsável pela mielodisplasia (MDS). A SMD é uma condição que ocorre tipicamente em pessoas idosas, caracterizada pela proliferação clonal de células-tronco hematopoiéticas (CTH), que retêm parcialmente sua capacidade de diferenciação e maturação, mas o fazem de maneira ineficiente (hematopoiese ineficaz). A anemia representa o fator prognóstico mais importante na SMD. Com o tempo, uma parte dos pacientes evolui para malignidade mielóide evidente (ou seja, leucemia aguda).

Mutações somáticas ocorrem nos genomas de HSC saudáveis ​​em uma frequência baixa, mas detectável durante a replicação normal do DNA. Embora a maioria das mutações seja rapidamente corrigida pelos mecanismos de reparo do DNA, aquelas que persistem são propagadas durante a autorrenovação das HSC. Algumas evidências sugerem que essas mutações condutoras iniciais ditam trajetórias futuras de evolução com fenótipos clínicos distintos. Tem havido muito entusiasmo na comunidade de pesquisa sobre as oportunidades de tradução oferecidas pelo sequenciamento do genoma, possivelmente levando à identificação de tipos específicos de processos mutacionais de como o genoma interage com fatores ambientais na determinação de condições clínicas associadas ao envelhecimento e à implementação de um método personalizado diagnóstico molecular e tratamento para cada paciente. Neste projeto de pesquisa translacional, usando uma análise genômica integrada baseada em tecnologias de sequenciamento de próxima geração (NGS), os pesquisadores planejam dissecar a arquitetura genômica da MDS, contribuindo significativamente para muitas características de fragilidade e vulnerabilidade individual. Os investigadores irão realizar análises de mutações de genes candidatos em uma grande e bem caracterizada coorte de indivíduos pertencentes ao estudo "Saúde e Anemia". "Saúde e Anemia" é um estudo observacional prospectivo de base populacional (2003-2013) de todos os idosos residentes no município de Biella, Piemonte, uma cidade no noroeste da Itália. Parâmetros hematológicos juntamente com dados sobre cognição e estado funcional, humor e qualidade de vida, fadiga, hospitalização e mortalidade foram coletados para todos os pacientes. Além disso, informações completas sobre o desenvolvimento de neoplasias hematológicas foram fornecidas pelo registro local de tumores até 2018. Os investigadores pretendem identificar genes associados à indução de hematopoiese clonal em pessoas idosas e, em seguida, correlacionar mutações somáticas com características clínicas/hematológicas e progressão para SMD e/ou leucemia manifesta. Além disso, os investigadores irão genotipar colônias hematopoiéticas derivadas de células únicas de compartimentos CD34+ (células-tronco hematopoiéticas, progenitores multipotentes, progenitores mielóides comuns e progenitores granulócitos) a fim de esclarecer a arquitetura clonal da displasia medular em HSC, a dinâmica do estabelecimento clonal e expansão durante a diferenciação hematopoiética, e sua relação com o fenótipo e evolução da doença. Finalmente, analisando os dados clínicos do "estudo Saúde e Anemia", os investigadores investigarão a contribuição clínica da anemia relacionada à mielodisplasia para o desenvolvimento da síndrome da fragilidade e suas sequelas clínicas. A definição da arquitetura molecular da displasia medular nos permitiria melhorar o diagnóstico atual e a classificação da anemia em idosos e a avaliação do risco individual de doença/mortalidade associada à doença. Finalmente, em pacientes com displasia medular, espera-se que o sequenciamento de genes preveja a vulnerabilidade de um genótipo específico a um tratamento específico, fornecendo assim uma base para otimizar o tempo e a modalidade de intervenção terapêutica em nível individual. A população do estudo MOnzino 80-plus será usada como coorte de validação.