Старение гемопоэтических стволовых клеток - молекулярная архитектура дисплазии костного мозга и клиническая роль неэффективного гемопоэза в слабости у пожилых людей

Распространенность и заболеваемость анемией имеют тенденцию к увеличению с возрастом. Относительно низкие концентрации гемоглобина являются частым лабораторным признаком у пожилых людей, по большей части расцениваемым врачами как признак, не имеющий клинического значения, или как маркер основного хронического заболевания, не оказывающего самостоятельного влияния на здоровье.

В последние годы несколько исследований начали подвергать сомнению широко распространенное и самовоспроизводящееся восприятие анемии как невинного наблюдателя, сообщая об ухудшении когнитивных функций и качества жизни, а также о повышенном риске госпитализации и смертности среди населения в целом. Применительно к пожилым людям анемия имеет четкую связь с фенотипическими признаками синдрома слабости, поражающего 3-5% лиц в возрасте 65-70 лет и, что более важно, 30% лиц в возрасте 85 лет и старше.

Среди ослабленных пожилых людей анемия является мощным прогностическим фактором развития проблем, связанных со слабостью, таких как мышечная слабость, снижение работоспособности, падения и смертность. Дефицит питательных веществ, хроническое воспаление и почечная недостаточность являются причиной подавляющего большинства случаев анемии у пожилых людей, в то время как основная причина остается невыясненной в 25% случаев. Предварительные данные указывают на то, что значительная доля «необъяснимой анемии» может быть связана с миелодисплазией (МДС). МДС — это состояние, обычно встречающееся у пожилых людей, характеризующееся клональной пролиферацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), которые частично сохраняют свою способность к дифференцировке и созреванию, но делают это неэффективно (неэффективный гемопоэз). Анемия представляет собой наиболее важный прогностический фактор при МДС. Со временем у части пациентов развивается явное миелоидное злокачественное новообразование (например, острый лейкоз).

Соматические мутации встречаются в геномах здоровых ГСК с низкой, но обнаруживаемой частотой при нормальной репликации ДНК. Хотя большинство мутаций быстро исправляются с помощью механизмов репарации ДНК, те, которые сохраняются, размножаются во время самообновления HSC. Некоторые данные свидетельствуют о том, что эти ранние драйверные мутации диктуют будущие траектории эволюции с отчетливыми клиническими фенотипами. В исследовательском сообществе был большой интерес к трансляционным возможностям, предлагаемым секвенированием генома, что, возможно, привело к идентификации конкретных типов мутационных процессов того, как геном взаимодействует с факторами окружающей среды при определении клинических состояний, связанных со старением, и к реализации персонализированного подхода. молекулярная диагностика и лечение для каждого пациента. В этом трансляционном исследовательском проекте с использованием интегрированного геномного анализа, основанного на технологиях секвенирования следующего поколения (NGS), исследователи планируют проанализировать геномную архитектуру МДС, внося значительный вклад во многие признаки слабости и индивидуальной уязвимости. Исследователи проведут анализ мутаций генов-кандидатов в большой и хорошо охарактеризованной когорте людей, участвующих в исследовании «Здоровье и анемия». «Здоровье и анемия» — это проспективное популяционное обсервационное исследование (2003–2013 гг.) всех пожилых жителей муниципалитета Бьелла, Пьемонт, города на северо-западе Италии. Гематологические параметры вместе с данными о когнитивном и функциональном состоянии, настроении и качестве жизни, утомляемости, госпитализации и смертности были собраны для всех пациентов. При этом полную информацию о развитии онкогематологических заболеваний до 2018 г. предоставлял локальный онкорегистр. Исследователи стремятся идентифицировать гены, связанные с индукцией клонального кроветворения у пожилых людей, а затем сопоставить соматические мутации с клиническими/гематологическими признаками и прогрессированием в МДС и/или манифестную лейкемию. Кроме того, исследователи будут генотипировать гемопоэтические колонии, происходящие из одной клетки, из компартментов CD34+ (кроветворные стволовые клетки, мультипотентные клетки-предшественники, общие миелоидные клетки-предшественники и клетки-предшественники гранулоцитов), чтобы прояснить клональную архитектуру дисплазии костного мозга при HSC, динамику становления клонов. и расширение во время гемопоэтической дифференцировки, а также их связь с фенотипом и эволюцией заболевания. Наконец, анализируя клинические данные «Исследования здоровья и анемии», исследователи изучат клинический вклад анемии, связанной с миелодисплазией, в развитие синдрома слабости и его клинических последствий. Определение молекулярной архитектуры дисплазии костного мозга позволит нам улучшить текущую диагностику и классификацию анемии у пожилых людей, а также оценку индивидуального риска заболеваемости/смертности, связанного с заболеванием. Наконец, ожидается, что у пациентов с дисплазией костного мозга секвенирование генов позволит предсказать уязвимость определенного генотипа к специфическому лечению, тем самым обеспечивая основу для оптимизации сроков и модальности терапевтического вмешательства на индивидуальном уровне. Исследуемая популяция исследования MOnzino старше 80 лет будет использоваться в качестве проверочной когорты.