Starzenie się hematopoetycznych komórek macierzystych - molekularna architektura dysplazji szpiku kostnego i kliniczny udział nieefektywnej hematopoezy w osłabieniu osób starszych

Częstość występowania i częstość występowania niedokrwistości zwykle wzrasta wraz z wiekiem. Stosunkowo niskie stężenia hemoglobiny są częstym objawem laboratoryjnym u osób starszych, w większości ocenianym przez lekarzy jako objaw bez znaczenia klinicznego lub jako marker podstawowej choroby przewlekłej, która nie ma niezależnego wpływu na zdrowie.

W ostatnich latach kilka badań zaczęło kwestionować powszechne i samonapędzające się postrzeganie niedokrwistości jako niewinnego świadka, zgłaszając gorsze wyniki poznawcze i jakość życia oraz zwiększone ryzyko hospitalizacji i śmiertelności w populacji ogólnej. Koncentrując się na osobach starszych, niedokrwistość ma wyraźny związek z fenotypowymi cechami zespołu słabości dotykającego 3-5% osób w wieku 65-70 lat i, co ważniejsze, 30% osób w wieku 85 lat lub starszych.

Wśród słabych starszych osób niedokrwistość jest silnym czynnikiem prognostycznym rozwoju problemów związanych z osłabieniem, takich jak osłabienie mięśni, zmniejszona wydajność, upadki i śmiertelność. Niedobór składników odżywczych, przewlekłe stany zapalne i niewydolność nerek odpowiadają za znaczną większość przypadków niedokrwistości u osób starszych, podczas gdy przyczyna pozostaje niewyjaśniona w 25% przypadków. Wstępne dowody wskazują, że znaczna część „niewyjaśnionej niedokrwistości” może odpowiadać za mielodysplazję (MDS). MDS to choroba typowo występująca u osób starszych, charakteryzująca się klonalną proliferacją hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC), które częściowo zachowują zdolność do różnicowania i dojrzewania, ale robią to w sposób nieefektywny (nieefektywna hematopoeza). Niedokrwistość stanowi najważniejszy czynnik prognostyczny w MDS. Z czasem u części pacjentów rozwija się jawny nowotwór szpikowy (tj. ostra białaczka).

Mutacje somatyczne występują w genomach zdrowych HSC z niską, ale wykrywalną częstotliwością podczas normalnej replikacji DNA. Chociaż większość mutacji jest szybko korygowana przez mechanizmy naprawy DNA, te, które utrzymują się, są propagowane podczas samoodnawiania HSC. Niektóre dowody sugerują, że te wczesne mutacje sterowników dyktują przyszłe trajektorie ewolucji z odrębnymi fenotypami klinicznymi. Społeczność naukowa była bardzo podekscytowana możliwościami translacyjnymi oferowanymi przez sekwencjonowanie genomu, co prawdopodobnie doprowadziło do identyfikacji określonych typów procesów mutacyjnych interakcji genomu z czynnikami środowiskowymi w określaniu warunków klinicznych związanych ze starzeniem się oraz do wdrożenia spersonalizowanej diagnostykę i leczenie molekularne dla każdego pacjenta. W tym translacyjnym projekcie badawczym, wykorzystując zintegrowaną analizę genomową opartą na technologiach sekwencjonowania nowej generacji (NGS), badacze planują przeanalizować architekturę genomową MDS, znacząco przyczyniając się do wielu cech słabości i indywidualnej wrażliwości. Badacze przeprowadzą analizę mutacji genów kandydujących w dużej i dobrze scharakteryzowanej kohorcie osób należących do badania „Zdrowie i anemia”. „Zdrowie i anemia” to prospektywne populacyjne badanie obserwacyjne (2003-2013) obejmujące wszystkich starszych mieszkańców gminy Biella w Piemoncie, mieście w północno-zachodnich Włoszech. Od wszystkich pacjentów zebrano parametry hematologiczne wraz z danymi dotyczącymi funkcji poznawczych i funkcjonalnych, nastroju i jakości życia, zmęczenia, hospitalizacji i śmiertelności. Ponadto pełnych informacji na temat rozwoju nowotworów hematologicznych do 2018 r. dostarczał lokalny rejestr nowotworów. Celem badaczy jest zidentyfikowanie genów związanych z indukcją hematopoezy klonalnej u osób starszych, a następnie skorelowanie mutacji somatycznych z cechami klinicznymi/hematologicznymi i progresją do MDS i/lub jawnej białaczki. Ponadto badacze będą genotypować kolonie hematopoetyczne pochodzące z pojedynczych komórek z kompartmentów CD34+ (hematopoetyczne komórki macierzyste, multipotentne progenitory, wspólne progenitorowe szpikowe komórki progenitorowe i progenitorowe granulocytów) w celu wyjaśnienia architektury klonalnej dysplazji szpiku w HSC, dynamiki tworzenia klonów i ekspansja podczas różnicowania hematopoetycznego oraz ich związek z fenotypem i ewolucją choroby. Na koniec, analizując dane kliniczne z badania „Health and Anemia study”, badacze zbadają kliniczny wkład niedokrwistości związanej z mielodysplazją w rozwój zespołu słabości i jego następstw klinicznych. Zdefiniowanie architektury molekularnej dysplazji szpiku kostnego pozwoliłoby na ulepszenie aktualnej diagnostyki i klasyfikacji niedokrwistości u osób starszych oraz ocenę indywidualnego ryzyka zachorowalności/śmiertelności związanej z chorobą. Wreszcie, u pacjentów z dysplazją szpiku oczekuje się, że sekwencjonowanie genów pozwoli przewidzieć podatność określonego genotypu na określone leczenie, zapewniając w ten sposób podstawę do optymalizacji czasu i sposobu interwencji terapeutycznej na poziomie indywidualnym. Populacja badana w badaniu MOnzino 80-plus zostanie wykorzystana jako kohorta walidacyjna.