Alterung hämatopoetischer Stammzellen – Molekulare Architektur der Knochenmarksdysplasie und klinischer Beitrag einer ineffektiven Hämatopoese zur Gebrechlichkeit bei älteren Menschen

Prävalenz und Inzidenz der Anämie nehmen tendenziell mit zunehmendem Alter zu. Relativ niedrige Hämoglobinkonzentrationen sind ein häufiger Laborbefund bei älteren Menschen, der von Ärzten meist als Zeichen ohne klinische Relevanz oder als Marker einer chronischen Grunderkrankung ohne eigenständigen Einfluss auf die Gesundheit gewertet wird.

In den letzten Jahren haben mehrere Studien damit begonnen, die weit verbreitete und sich selbst aufrechterhaltende Wahrnehmung von Anämie als unschuldiger Zuschauer in Frage zu stellen, indem sie schlechtere kognitive und Lebensqualitätsergebnisse und ein erhöhtes Risiko für Krankenhausaufenthalte und Mortalität in der Allgemeinbevölkerung berichten. Wenn man sich auf ältere Menschen konzentriert, hat Anämie einen klaren Zusammenhang mit den phänotypischen Merkmalen des Frailty-Syndroms, von dem 3-5 % der Personen im Alter von 65-70 Jahren und, was noch wichtiger ist, 30 % der Personen im Alter von 85 Jahren oder älter betroffen sind.

Bei gebrechlichen älteren Erwachsenen ist Anämie ein starker prognostischer Faktor für die Entwicklung von gebrechlichkeitsbedingten Problemen wie Muskelschwäche, Leistungsminderung, Stürzen und Sterblichkeit. Nährstoffmangel, chronische Entzündungen und Niereninsuffizienz machen die große Mehrheit der Fälle von Anämie bei älteren Menschen aus, während die zugrunde liegende Ursache in 25 % der Fälle ungeklärt blieb. Vorläufige Beweise deuten darauf hin, dass ein erheblicher Teil der „unerklärten Anämie“ auf Myelodysplasie (MDS) zurückzuführen sein könnte. MDS ist eine Erkrankung, die typischerweise bei älteren Menschen auftritt und durch eine klonale Proliferation von hämatopoetischen Stammzellen (HSC) gekennzeichnet ist, die teilweise ihre Fähigkeit zur Differenzierung und Reifung behalten, dies jedoch auf ineffiziente Weise (ineffektive Hämatopoese). Anämie ist der wichtigste prognostische Faktor bei MDS. Mit der Zeit entwickelt sich bei einem Teil der Patienten eine offenkundige myeloische Malignität (d. h. akute Leukämie).

Somatische Mutationen treten im Genom gesunder HSC mit geringer, aber nachweisbarer Häufigkeit während der normalen DNA-Replikation auf. Obwohl die meisten Mutationen schnell durch DNA-Reparaturmechanismen korrigiert werden, werden diejenigen, die bestehen bleiben, während der HSC-Selbsterneuerung propagiert. Einige Hinweise deuten darauf hin, dass diese frühen Treibermutationen zukünftige Evolutionspfade mit unterschiedlichen klinischen Phänotypen diktieren. In der Forschungsgemeinschaft gab es viel Aufregung über die translationalen Möglichkeiten, die die Genomsequenzierung bietet, was möglicherweise zur Identifizierung spezifischer Arten von Mutationsprozessen führt, die zeigen, wie das Genom mit Umweltfaktoren bei der Bestimmung der mit dem Alter verbundenen klinischen Bedingungen interagiert, und zur Implementierung eines personalisierten Molekulare Diagnose und Behandlung für jeden Patienten. In diesem translationalen Forschungsprojekt planen die Forscher unter Verwendung einer integrierten Genomanalyse auf der Grundlage von Next-Generation-Sequencing-Technologien (NGS), die genomische Architektur von MDS zu analysieren, die wesentlich zu vielen Merkmalen von Gebrechlichkeit und individueller Verwundbarkeit beiträgt. Die Forscher werden Mutationsanalysen von Kandidatengenen in einer großen und gut charakterisierten Kohorte von Personen durchführen, die an der Studie „Gesundheit und Anämie“ teilnehmen. "Gesundheit und Anämie" ist eine prospektive bevölkerungsbasierte Beobachtungsstudie (2003-2013) aller älteren Bewohner der Gemeinde Biella, Piemont, einer Stadt im Nordwesten Italiens. Bei allen Patienten wurden hämatologische Parameter zusammen mit Daten zu Kognition und Funktionsstatus, Stimmung und Lebensqualität, Müdigkeit, Hospitalisierung und Mortalität erhoben. Darüber hinaus lieferten lokale Tumorregister bis 2018 vollständige Informationen zur Entwicklung hämatologischer Malignome. Die Forscher zielen darauf ab, Gene zu identifizieren, die mit der Induktion der klonalen Hämatopoese bei älteren Menschen assoziiert sind, und dann somatische Mutationen mit klinischen/hämatologischen Merkmalen und dem Fortschreiten zu MDS und/oder manifester Leukämie zu korrelieren. Darüber hinaus werden die Forscher Einzelzell-abgeleitete hämatopoetische Kolonien aus CD34+-Kompartimenten (hämatopoetische Stammzellen, multipotente Vorläufer, gemeinsame myeloische Vorläufer und Granulozyten-Vorläufer) genotypisieren, um die klonale Architektur der Markdysplasie bei HSC, die Dynamik der klonalen Etablierung, zu klären und Expansion während der hämatopoetischen Differenzierung und ihre Beziehung zum Phänotyp und der Entwicklung der Krankheit. Schließlich werden die Forscher durch die Analyse klinischer Daten aus der "Gesundheits- und Anämie-Studie" den klinischen Beitrag der durch Myelodysplasie bedingten Anämie zur Entwicklung des Frailty-Syndroms und seiner klinischen Folgen untersuchen. Die Definition der molekularen Architektur der Knochenmarksdysplasie würde es uns ermöglichen, die derzeitige Diagnose und Klassifikation der Anämie bei älteren Menschen und die Einschätzung des individuellen Patientenrisikos für krankheitsbedingte Morbidität/Mortalität zu verbessern. Schließlich wird erwartet, dass bei Patienten mit Markdysplasie die Gensequenzierung die Anfälligkeit eines bestimmten Genotyps für eine spezifische Behandlung vorhersagt und somit eine Grundlage für die Optimierung des Timings und der Modalität der therapeutischen Intervention auf individueller Ebene bietet. Als Validierungskohorte wird die Studienpopulation der MOnzino 80-plus-Studie verwendet.