Veroudering van hematopoëtische stamcellen - Moleculaire architectuur van beenmergdysplasie en klinische bijdrage van ineffectieve hematopoëse aan kwetsbaarheid bij ouderen

De prevalentie en incidentie van bloedarmoede nemen toe met het vorderen van de leeftijd. Relatief lage hemoglobineconcentraties zijn een veel voorkomende laboratoriumbevinding bij ouderen, die door artsen meestal worden beoordeeld als een teken zonder klinische relevantie of als een marker van een onderliggende chronische ziekte die geen onafhankelijke invloed heeft op de gezondheid.

In de afgelopen jaren zijn verschillende onderzoeken begonnen om de wijdverbreide en zichzelf in stand houdende perceptie van bloedarmoede als een onschuldige omstander aan te vechten, die slechtere cognitieve en kwaliteit van leven resultaten en een verhoogd risico op ziekenhuisopname en mortaliteit in de algemene bevolking rapporteert. Als we ons richten op ouderen, heeft bloedarmoede een duidelijk verband met de fenotypische kenmerken van het kwetsbaarheidssyndroom, dat 3-5% van de personen van 65-70 jaar treft en, nog belangrijker, 30% van degenen van 85 jaar of ouder.

Onder kwetsbare ouderen is bloedarmoede een krachtige prognostische factor voor de ontwikkeling van aan kwetsbaarheid gerelateerde problemen zoals spierzwakte, verminderde prestaties, vallen en sterfte. Een tekort aan voedingsstoffen, chronische ontsteking en nierinsufficiëntie zijn verantwoordelijk voor de grote meerderheid van de gevallen van anemie bij ouderen, terwijl de onderliggende oorzaak in 25% van de gevallen onverklaard bleef. Voorlopig bewijs geeft aan dat een aanzienlijk deel van de ''onverklaarde anemie'' de oorzaak kan zijn van myelodysplasie (MDS). MDS is een aandoening die typisch voorkomt bij oudere mensen en wordt gekenmerkt door klonale proliferatie van hematopoëtische stamcellen (HSC), die gedeeltelijk hun vermogen behouden om te differentiëren en te rijpen, maar dit op een inefficiënte manier doen (ineffectieve hematopoëse). Bloedarmoede is de belangrijkste prognostische factor bij MDS. Na verloop van tijd evolueert een deel van de patiënten naar openlijke myeloïde maligniteit (d.w.z. acute leukemie).

Somatische mutaties komen voor in het genoom van gezonde HSC met een lage, maar detecteerbare frequentie tijdens normale DNA-replicatie. Hoewel de meeste mutaties snel worden gecorrigeerd door DNA-reparatiemechanismen, worden de mutaties die aanhouden, gepropageerd tijdens HSC-zelfvernieuwing. Er zijn aanwijzingen dat deze vroege driver-mutaties toekomstige evolutietrajecten dicteren met verschillende klinische fenotypes. Er is veel opwinding geweest in de onderzoeksgemeenschap over de translationele mogelijkheden die genoomsequencing biedt, wat mogelijk heeft geleid tot de identificatie van specifieke soorten mutatieprocessen van hoe het genoom interageert met omgevingsfactoren bij het bepalen van klinische aandoeningen die verband houden met veroudering en tot de implementatie van een gepersonaliseerde moleculaire diagnose en behandeling voor elke patiënt. In dit translationele onderzoeksproject, met behulp van een geïntegreerde genomische analyse op basis van next generation sequencing (NGS) technologieën, zijn de onderzoekers van plan de genomische architectuur van MDS te ontleden, wat aanzienlijk bijdraagt ​​aan veel kenmerken van kwetsbaarheid en aan individuele kwetsbaarheid. De onderzoekers zullen mutatieanalyses uitvoeren van kandidaatgenen in een groot en goed gekarakteriseerd cohort van individuen die behoren tot de studie "Gezondheid en bloedarmoede". "Gezondheid en bloedarmoede" is een prospectieve populatie-gebaseerde observationele studie (2003-2013) van alle oudere inwoners van de gemeente Biella, Piemonte, een stad in het noordwesten van Italië. Hematologische parameters samen met gegevens over cognitie en functionele status, stemming en kwaliteit van leven, vermoeidheid, ziekenhuisopname en mortaliteit werden voor alle patiënten verzameld. Bovendien werd tot 2018 volledige informatie over de ontwikkeling van hematologische maligniteiten verstrekt door de lokale tumorregistratie. De onderzoekers streven ernaar genen te identificeren die geassocieerd zijn met de inductie van klonale hematopoëse bij oudere mensen, en vervolgens somatische mutaties te correleren met klinische/hematologische kenmerken en progressie naar MDS en/of openlijke leukemie. Bovendien zullen de onderzoekers eencellige hematopoëtische kolonies genotyperen uit CD34+-compartimenten (hematopoëtische stamcellen, multipotente voorlopercellen, gewone myeloïde voorlopercellen en granulocytvoorlopers) om de klonale architectuur van beenmergdysplasie in HSC, de dynamiek van klonale vestiging, te verduidelijken. en expansie tijdens hematopoietische differentiatie, en hun relatie met het fenotype en de evolutie van de ziekte. Ten slotte zullen de onderzoekers, door klinische gegevens van "Health and Anemia study" te analyseren, de klinische bijdrage van myelodysplasie-gerelateerde anemie aan de ontwikkeling van het kwetsbaarheidssyndroom en de klinische gevolgen ervan onderzoeken. De definitie van de moleculaire architectuur van beenmergdysplasie zou ons in staat stellen de huidige diagnose en classificatie van anemie bij ouderen en de beoordeling van het individuele risico van de patiënt op ziektegerelateerde morbiditeit/mortaliteit te verbeteren. Ten slotte wordt verwacht dat gensequencing bij patiënten met mergdysplasie de kwetsbaarheid van een bepaald genotype voor een specifieke behandeling zal voorspellen, en zo een basis biedt voor het optimaliseren van timing en modaliteit van therapeutische interventie op individueel niveau. De onderzoekspopulatie van de MOzino 80-plus studie zal gebruikt worden als validatiecohort.