Envejecimiento de las células madre hematopoyéticas: arquitectura molecular de la displasia medular y contribución clínica de la hematopoyesis ineficaz a la fragilidad en los ancianos

La prevalencia y la incidencia de la anemia tienden a aumentar con el avance de la edad. Las concentraciones de hemoglobina relativamente bajas son un hallazgo de laboratorio común en los ancianos, en su mayor parte juzgados por los médicos como un signo sin relevancia clínica o como un marcador de una enfermedad crónica subyacente que no tiene influencia independiente sobre la salud.

En los últimos años, varios estudios han comenzado a cuestionar la percepción generalizada y auto perpetuada de la anemia como un espectador inocente, informando peores resultados cognitivos y de calidad de vida y un mayor riesgo de hospitalización y mortalidad en la población general. Centrándonos en las personas mayores, la anemia tiene una clara asociación con las características fenotípicas del síndrome de fragilidad que afecta al 3-5% de las personas de 65-70 años y, más importante, al 30% de las personas de 85 años o más.

Entre los adultos mayores frágiles, la anemia es un poderoso factor pronóstico para el desarrollo de problemas relacionados con la fragilidad, como debilidad muscular, rendimiento reducido, caídas y mortalidad. La deficiencia de nutrientes, la inflamación crónica y la insuficiencia renal representan la gran mayoría de los casos de anemia en los ancianos, mientras que la causa subyacente permaneció sin explicación en el 25% de los casos. La evidencia preliminar indica que una proporción significativa de "anemia inexplicada" puede explicar la mielodisplasia (SMD). El síndrome mielodisplásico es una afección típica de las personas mayores, caracterizada por la proliferación clonal de células madre hematopoyéticas (HSC), que conservan en parte su capacidad de diferenciarse y madurar, pero lo hacen de manera ineficiente (hematopoyesis ineficaz). La anemia representa el factor pronóstico más importante en los SMD. Con el tiempo, una parte de los pacientes evoluciona hacia una neoplasia maligna mieloide manifiesta (es decir, leucemia aguda).

Las mutaciones somáticas ocurren en los genomas de HSC saludables a una frecuencia baja pero detectable durante la replicación normal del ADN. Aunque la mayoría de las mutaciones se corrigen rápidamente mediante mecanismos de reparación del ADN, las que persisten se propagan durante la autorrenovación de las HSC. Cierta evidencia sugiere que estas primeras mutaciones impulsoras dictan futuras trayectorias de evolución con distintos fenotipos clínicos. Ha habido mucho entusiasmo en la comunidad de investigación acerca de las oportunidades de traducción que ofrece la secuenciación del genoma, lo que posiblemente conduzca a la identificación de tipos específicos de procesos mutacionales de cómo el genoma interactúa con los factores ambientales para determinar las condiciones clínicas asociadas con el envejecimiento y a la implementación de un proceso personalizado. diagnóstico y tratamiento molecular para cada paciente. En este proyecto de investigación traslacional, utilizando un análisis genómico integrado basado en tecnologías de secuenciación de próxima generación (NGS), los investigadores planean diseccionar la arquitectura genómica de MDS, contribuyendo significativamente a muchas características de fragilidad y vulnerabilidad individual. Los investigadores realizarán análisis de mutación de genes candidatos en una cohorte grande y bien caracterizada de individuos pertenecientes al estudio "Salud y Anemia". "Salud y Anemia" es un estudio observacional prospectivo basado en la población (2003-2013) de todos los ancianos residentes en el municipio de Biella, Piamonte, una ciudad en el noroeste de Italia. Se recogieron parámetros hematológicos junto con datos sobre cognición y estado funcional, estado de ánimo y calidad de vida, fatiga, hospitalización y mortalidad de todos los pacientes. Además, el registro local de tumores proporcionó información completa sobre el desarrollo de neoplasias hematológicas hasta 2018. El objetivo de los investigadores es identificar genes asociados con la inducción de hematopoyesis clonal en personas de edad avanzada y luego correlacionar mutaciones somáticas con características clínicas/hematológicas y progresión a SMD y/o leucemia manifiesta. Además, los investigadores genotipificarán colonias hematopoyéticas derivadas de células individuales de compartimentos CD34+ (células madre hematopoyéticas, progenitores multipotentes, progenitores mieloides comunes y progenitores de granulocitos) para aclarar la arquitectura clonal de la displasia de médula en HSC, la dinámica del establecimiento clonal y expansión durante la diferenciación hematopoyética, y su relación con el fenotipo y evolución de la enfermedad. Finalmente, mediante el análisis de los datos clínicos del "Estudio de salud y anemia", los investigadores investigarán la contribución clínica de la anemia relacionada con la mielodisplasia al desarrollo del síndrome de fragilidad y sus secuelas clínicas. La definición de la arquitectura molecular de la displasia medular nos permitiría mejorar el diagnóstico y la clasificación actuales de la anemia en los ancianos y la evaluación del riesgo de morbilidad/mortalidad asociada a la enfermedad de cada paciente. Finalmente, en pacientes con displasia de médula, se espera que la secuenciación de genes prediga la vulnerabilidad de un genotipo particular a un tratamiento específico, proporcionando así una base para optimizar a nivel individual el momento y la modalidad de la intervención terapéutica. La población de estudio del estudio MOnzino 80-plus se utilizará como cohorte de validación.