Vieillissement des cellules souches hématopoïétiques - Architecture moléculaire de la dysplasie médullaire et contribution clinique de l'hématopoïèse inefficace à la fragilité chez les personnes âgées

La prévalence et l'incidence de l'anémie ont tendance à augmenter avec l'âge. Des concentrations d'hémoglobine relativement faibles sont une constatation de laboratoire courante chez les personnes âgées, pour la plupart jugées par les médecins comme un signe sans pertinence clinique ou comme un marqueur d'une maladie chronique sous-jacente n'ayant aucune influence indépendante sur la santé.

Ces dernières années, plusieurs études ont commencé à remettre en question la perception répandue et auto-entretenue de l'anémie en tant que spectateur innocent, faisant état de pires résultats cognitifs et de qualité de vie et d'un risque accru d'hospitalisation et de mortalité dans la population générale. En se concentrant sur les personnes âgées, l'anémie est clairement associée aux caractéristiques phénotypiques du syndrome de fragilité affectant 3 à 5 % des personnes âgées de 65 à 70 ans et, plus important encore, 30 % des personnes âgées de 85 ans ou plus.

Chez les personnes âgées fragiles, l'anémie est un facteur pronostique puissant pour le développement de problèmes liés à la fragilité tels que la faiblesse musculaire, la baisse des performances, les chutes et la mortalité. La carence en nutriments, l'inflammation chronique et l'insuffisance rénale représentent la grande majorité des cas d'anémie chez les personnes âgées, tandis que la cause sous-jacente est restée inexpliquée dans 25 % des cas. Des preuves préliminaires indiquent qu'une proportion significative d'''anémie inexpliquée'' peut expliquer la myélodysplasie (MDS). Le SMD est une affection survenant typiquement chez les personnes âgées, caractérisée par une prolifération clonale de cellules souches hématopoïétiques (CSH), qui conservent en partie leur capacité à se différencier et à mûrir, mais le font de manière inefficace (hématopoïèse inefficace). L'anémie représente le facteur pronostique le plus important dans le SMD. Avec le temps, une partie des patients évolue vers une tumeur maligne myéloïde manifeste (c'est-à-dire une leucémie aiguë).

Des mutations somatiques se produisent dans les génomes de CSH saines à une fréquence faible mais détectable lors de la réplication normale de l'ADN. Bien que la plupart des mutations soient rapidement corrigées par les mécanismes de réparation de l'ADN, celles qui persistent se propagent lors de l'auto-renouvellement des CSH. Certaines preuves suggèrent que ces mutations motrices précoces dictent les trajectoires futures de l'évolution avec des phénotypes cliniques distincts. Il y a eu beaucoup d'enthousiasme dans la communauté des chercheurs au sujet des opportunités translationnelles offertes par le séquençage du génome, pouvant conduire à l'identification de types spécifiques de processus mutationnels sur la façon dont le génome interagit avec les facteurs environnementaux dans la détermination des conditions cliniques associées au vieillissement et à la mise en œuvre d'une approche personnalisée. diagnostic moléculaire et traitement pour chaque patient. Dans ce projet de recherche translationnelle, utilisant une analyse génomique intégrée basée sur les technologies de séquençage de nouvelle génération (NGS), les chercheurs prévoient de disséquer l'architecture génomique de MDS, contribuant de manière significative à de nombreuses caractéristiques de fragilité et à la vulnérabilité individuelle. Les chercheurs effectueront une analyse de mutation des gènes candidats dans une vaste cohorte bien caractérisée d'individus appartenant à l'étude "Santé et Anémie". « Santé et anémie » est une étude observationnelle prospective basée sur la population (2003-2013) de tous les résidents âgés de la municipalité de Biella, dans le Piémont, une ville du nord-ouest de l'Italie. Des paramètres hématologiques ainsi que des données sur la cognition et l'état fonctionnel, l'humeur et la qualité de vie, la fatigue, l'hospitalisation et la mortalité ont été recueillis pour tous les patients. De plus, des informations complètes sur le développement des hémopathies malignes ont été fournies par le registre local des tumeurs jusqu'en 2018. Les chercheurs visent à identifier les gènes associés à l'induction de l'hématopoïèse clonale chez les personnes âgées, puis à corréler les mutations somatiques avec les caractéristiques cliniques/hématologiques et la progression vers le SMD et/ou la leucémie manifeste. De plus, les chercheurs génotyperont des colonies hématopoïétiques dérivées d'une seule cellule à partir de compartiments CD34 + (cellules souches hématopoïétiques, progéniteurs multipotents, progéniteurs myéloïdes communs et progéniteurs granulocytes) afin de clarifier l'architecture clonale de la dysplasie médullaire dans le CSH, la dynamique de l'établissement clonal et l'expansion au cours de la différenciation hématopoïétique, et leur relation avec le phénotype et l'évolution de la maladie. Enfin, en analysant les données cliniques de "l'étude sur la santé et l'anémie", les chercheurs étudieront la contribution clinique de l'anémie liée à la myélodysplasie au développement du syndrome de fragilité et de ses séquelles cliniques. La définition de l'architecture moléculaire de la dysplasie médullaire nous permettrait d'améliorer le diagnostic et la classification actuels de l'anémie chez les personnes âgées et l'évaluation du risque individuel de morbidité/mortalité associée à la maladie. Enfin, chez les patients atteints de dysplasie médullaire, le séquençage génique devrait prédire la vulnérabilité d'un génotype particulier à un traitement spécifique, fournissant ainsi une base pour optimiser au niveau individuel le moment et la modalité d'intervention thérapeutique. La population étudiée de l'étude MOnzino 80-plus servira de cohorte de validation.