Hematopoieettisten kantasolujen ikääntyminen - Ydindysplasian molekyyliarkkitehtuuri ja tehottoman hematopoieesin kliininen vaikutus vanhusten heikkouteen

Anemian esiintyvyys ja ilmaantuvuus lisääntyvät iän myötä. Suhteellisen alhaiset hemoglobiinipitoisuudet ovat yleinen laboratoriolöydös vanhuksilla, ja lääkärit pitävät sitä enimmäkseen merkkinä ilman kliinistä merkitystä tai merkkinä kroonisesta taustalla olevasta sairaudesta, jolla ei ole itsenäistä vaikutusta terveyteen.

Viime vuosina useat tutkimukset ovat alkaneet kyseenalaistaa laajalle levinnyttä ja itsestään jatkuvaa käsitystä anemiasta viattomana sivustakatsojana, ja ne ovat raportoineet huonommista kognitiivisista ja elämänlaadun tuloksista sekä lisääntyneestä sairaalahoidon ja kuolleisuuden riskistä väestössä. Ikääntyneisiin ihmisiin keskittyen anemialla on selkeä yhteys heikkousoireyhtymän fenotyyppisiin piirteisiin, joita esiintyy 3–5 prosentilla 65–70-vuotiaista ja mikä tärkeintä, 30 prosentilla 85-vuotiaista tai sitä vanhemmista.

Heikoilla iäkkäillä aikuisilla anemia on voimakas ennustetekijä heikkouteen liittyvien ongelmien, kuten lihasheikkouden, suorituskyvyn heikkenemisen, kaatumisten ja kuolleisuuden kehittymiselle. Ravinteiden puutos, krooninen tulehdus ja munuaisten vajaatoiminta aiheuttavat suurimman osan anemiatapauksista vanhuksilla, kun taas taustalla oleva syy jäi selittämättä 25 prosentissa tapauksista. Alustavat todisteet osoittavat, että merkittävä osa "selittämättömästä anemiasta" voi johtua myelodysplasiasta (MDS). MDS on tyypillisesti iäkkäillä ihmisillä esiintyvä tila, jolle on tunnusomaista hematopoieettisten kantasolujen (HSC) klooninen lisääntyminen. Hematopoieettiset kantasolut säilyttävät osittain kykynsä erilaistua ja kypsyä, mutta tekevät sen tehottomalla tavalla (tehoton hematopoieesi). Anemia on MDS:n tärkein prognostinen tekijä. Ajan myötä osa potilaista kehittyy ilmeiseksi myeloidiseksi pahanlaatuiseksi kasvaimeksi (eli akuutiksi leukemiaksi).

Somaattisia mutaatioita esiintyy terveen HSC:n genomissa alhaisella, mutta havaittavissa olevalla taajuudella normaalin DNA:n replikaation aikana. Vaikka useimmat mutaatiot korjataan nopeasti DNA-korjausmekanismien avulla, ne, jotka jatkuvat, lisääntyvät HSC:n itsensä uusiutumisen aikana. Jotkut todisteet viittaavat siihen, että nämä varhaiset kuljettajamutaatiot sanelevat tulevaisuuden evoluution liikeradat erillisillä kliinisillä fenotyypeillä. Tutkimusyhteisössä on ollut paljon innostusta genomin sekvensoinnin tarjoamista translaatiomahdollisuuksista, mikä on mahdollisesti johtanut tietyntyyppisten mutaatioprosessien tunnistamiseen siitä, kuinka genomi on vuorovaikutuksessa ympäristötekijöiden kanssa ikääntymiseen liittyvien kliinisten tilojen määrittämisessä ja henkilökohtaisen menetelmän toteuttamiseen. molekyylidiagnoosi ja hoito jokaiselle potilaalle. Tässä translaatiotutkimusprojektissa, jossa käytetään seuraavan sukupolven sekvensointitekniikoihin (NGS) perustuvaa integroitua genomianalyysiä, tutkijat aikovat eritellä MDS:n genomista arkkitehtuuria, mikä myötävaikuttaa merkittävästi moniin heikkouden ja yksilön haavoittuvuuden ominaisuuksiin. Tutkijat suorittavat ehdokasgeenien mutaatioanalyysin suuressa ja hyvin karakterisoidussa "Terveys ja anemia" -tutkimukseen kuuluvien yksilöiden kohortissa. "Terveys ja anemia" on prospektiivinen väestöpohjainen havaintotutkimus (2003-2013), joka koskee kaikkia iäkkäitä asukkaita Biellan kunnassa Piemonten osavaltiossa, Luoteis-Italiassa. Kaikilta potilailta kerättiin hematologiset parametrit sekä tiedot kognitiosta ja toimintatilasta, mielialasta ja elämänlaadusta, väsymyksestä, sairaalahoidosta ja kuolleisuudesta. Lisäksi paikallinen kasvainrekisteri toimitti täydelliset tiedot hematologisten pahanlaatuisten kasvainten kehittymisestä vuoteen 2018 asti. Tutkijat pyrkivät tunnistamaan geenit, jotka liittyvät klonaalisen hematopoieesin induktioon iäkkäillä ihmisillä, ja sitten korreloida somaattisia mutaatioita kliinisiin/hematologisiin piirteisiin ja etenemiseen MDS:ksi ja/tai selväksi leukemiaksi. Lisäksi tutkijat genotyypisivät yksisoluperäisiä hematopoieettisia pesäkkeitä CD34+-osastoista (hematopoieettiset kantasolut, multipotentit progenitorit, yleiset myeloidiset progenitorit ja granulosyyttien progenitorit) selventääkseen luuytimen dysplasian klonaalista arkkitehtuuria HSC:ssä, klonaalisen kehittymisen dynamiikassa. ja laajentuminen hematopoieettisen erilaistumisen aikana ja niiden suhde sairauden fenotyyppiin ja evoluutioon. Lopuksi, analysoimalla "Terveys- ja anemiatutkimuksen" kliinisiä tietoja, tutkijat tutkivat myelodysplasiaan liittyvän anemian kliinistä osuutta heikkousoireyhtymän ja sen kliinisten seurausten kehittymiseen. Ydindysplasian molekyyliarkkitehtuurin määritelmä antaisi meille mahdollisuuden parantaa nykyistä diagnoosia ja anemian luokittelua vanhuksilla ja arvioida yksittäisen potilaan sairauteen liittyvää sairastuvuutta/kuolleisuutta. Lopuksi potilailla, joilla on luuytimen dysplasia, geenisekvensoinnin odotetaan ennustavan tietyn genotyypin haavoittuvuutta spesifiselle hoidolle, mikä tarjoaa perustan terapeuttisten interventioiden ajoituksen ja modalisuuden optimoinnille yksilötasolla. MOnzino 80 plus -tutkimuksen tutkimuspopulaatiota käytetään validointikohorttina.