Invecchiamento delle cellule staminali ematopoietiche - Architettura molecolare della displasia del midollo e contributo clinico dell'ematopoiesi inefficace alla fragilità negli anziani

La prevalenza e l'incidenza dell'anemia tendono ad aumentare con l'avanzare dell'età. Concentrazioni di emoglobina relativamente basse sono un reperto di laboratorio comune negli anziani, per la maggior parte giudicato dai medici come un segno senza rilevanza clinica o come un marker di una malattia cronica sottostante che non ha alcuna influenza indipendente sulla salute.

Negli ultimi anni diversi studi hanno iniziato a sfidare la diffusa e auto-perpetuante percezione dell'anemia come spettatore innocente, riportando esiti cognitivi e di qualità della vita peggiori e un aumento del rischio di ospedalizzazione e mortalità nella popolazione generale. Concentrandosi sugli anziani, l'anemia ha una chiara associazione con le caratteristiche fenotipiche della sindrome da fragilità che colpisce il 3-5% degli individui di età compresa tra 65 e 70 anni e, soprattutto, il 30% di quelli di età pari o superiore a 85 anni.

Tra gli anziani fragili, l'anemia è un potente fattore prognostico per lo sviluppo di problemi correlati alla fragilità come debolezza muscolare, prestazioni ridotte, cadute e mortalità. La carenza di nutrienti, l'infiammazione cronica e l'insufficienza renale rappresentano la grande maggioranza dei casi di anemia negli anziani, mentre la causa sottostante è rimasta inspiegabile nel 25% dei casi. Prove preliminari indicano che una percentuale significativa di ''anemia inspiegabile'' può spiegare la mielodisplasia (MDS). La MDS è una condizione tipica delle persone anziane, caratterizzata dalla proliferazione clonale delle cellule staminali emopoietiche (HSC), che conservano in parte la loro capacità di differenziarsi e maturare, ma lo fanno in modo inefficiente (ematopoiesi inefficace). L'anemia rappresenta il fattore prognostico più importante nella sindrome mielodisplastica. Con il tempo una parte dei pazienti si evolve in malignità mieloide conclamata (cioè leucemia acuta).

Le mutazioni somatiche si verificano nei genomi di HSC sane con una frequenza bassa ma rilevabile durante la normale replicazione del DNA. Sebbene la maggior parte delle mutazioni venga rapidamente corretta dai meccanismi di riparazione del DNA, quelle che persistono si propagano durante l'auto-rinnovamento dell'HSC. Alcune prove suggeriscono che queste prime mutazioni del driver dettano le traiettorie future dell'evoluzione con fenotipi clinici distinti. C'è stato molto entusiasmo nella comunità di ricerca per le opportunità traslazionali offerte dal sequenziamento del genoma, che potrebbero portare all'identificazione di tipi specifici di processi mutazionali di come il genoma interagisce con i fattori ambientali nel determinare le condizioni cliniche associate all'invecchiamento e all'implementazione di un approccio personalizzato diagnosi molecolare e trattamento per ogni paziente. In questo progetto di ricerca traslazionale, utilizzando un'analisi genomica integrata basata su tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (NGS), i ricercatori intendono sezionare l'architettura genomica di MDS, contribuendo in modo significativo a molte caratteristiche della fragilità e alla vulnerabilità individuale. I ricercatori eseguiranno l'analisi delle mutazioni dei geni candidati in un'ampia e ben caratterizzata coorte di individui appartenenti allo studio "Health and Anemia". "Health and Anemia" è uno studio osservazionale prospettico basato sulla popolazione (2003-2013) di tutti gli anziani residenti nel comune di Biella, in Piemonte, una città nel nord-ovest dell'Italia. Per tutti i pazienti sono stati raccolti parametri ematologici insieme a dati su stato cognitivo e funzionale, umore e qualità della vita, affaticamento, ospedalizzazione e mortalità. Inoltre, informazioni complete sullo sviluppo delle neoplasie ematologiche sono state fornite dal registro locale dei tumori fino al 2018. Gli investigatori mirano a identificare i geni associati all'induzione dell'emopoiesi clonale nelle persone anziane, e quindi a correlare le mutazioni somatiche con le caratteristiche cliniche/ematologiche e la progressione in MDS e/o leucemia conclamata. Inoltre, gli investigatori genotipizzeranno colonie ematopoietiche derivate da cellule singole da compartimenti CD34 + (cellule staminali ematopoietiche, progenitori multipotenti, progenitori mieloidi comuni e progenitori dei granulociti) al fine di chiarire l'architettura clonale della displasia del midollo nell'HSC, la dinamica dell'insediamento clonale ed espansione durante la differenziazione ematopoietica e la loro relazione con il fenotipo e l'evoluzione della malattia. Infine, analizzando i dati clinici dello "Studio sulla salute e l'anemia", i ricercatori indagheranno sul contributo clinico dell'anemia correlata alla mielodisplasia allo sviluppo della sindrome della fragilità e della sua sequela clinica. La definizione dell'architettura molecolare della displasia midollare permetterebbe di migliorare l'attuale diagnosi e classificazione dell'anemia nell'anziano e la valutazione del rischio individuale di morbilità/mortalità associata alla malattia. Infine, nei pazienti con displasia midollare, il sequenziamento genico dovrebbe predire la vulnerabilità di un particolare genotipo a trattamenti specifici, fornendo così una base per ottimizzare a livello individuale i tempi e le modalità dell'intervento terapeutico. La popolazione dello studio MOnzino 80-plus verrà utilizzata come coorte di validazione.