A vérképző őssejtek öregedése – A csontvelő-diszplázia molekuláris felépítése és az ineffektív hematopoiesis klinikai hozzájárulása az idősek gyengeségéhez

A vérszegénység prevalenciája és előfordulása az életkor előrehaladtával növekszik. A viszonylag alacsony hemoglobinkoncentráció gyakori laboratóriumi megállapítás az időseknél, amelyet az orvosok többnyire klinikai relevancia nélküli jelnek, vagy az egészségre önállóan nem befolyásoló krónikus alapbetegség markereként értékelnek.

Az elmúlt években számos tanulmány kezdte megkérdőjelezni a vérszegénység ártatlan szemlélőként való széles körben elterjedt és önfenntartó felfogását, és rosszabb kognitív és életminőségi eredményekről, valamint a kórházi kezelés és a halálozás kockázatának növekedéséről számolt be a lakosság körében. Az idős emberekre összpontosítva, a vérszegénység egyértelmű összefüggést mutat a törékenységi szindróma fenotípusos jellemzőivel, amely a 65-70 évesek 3-5%-át, és ami még fontosabb, a 85 éves vagy idősebbek 30%-át érinti.

A törékeny idősebb felnőttek körében a vérszegénység erős prognosztikai tényező a törékenységgel összefüggő problémák, például izomgyengeség, csökkent teljesítmény, esések és halálozás kialakulásában. A tápanyaghiány, a krónikus gyulladás és a veseelégtelenség okozza az idősek vérszegénységének nagy többségét, míg a kiváltó ok az esetek 25%-ában tisztázatlan maradt. Az előzetes bizonyítékok azt mutatják, hogy a „megmagyarázhatatlan anémia” jelentős része a myelodysplasia (MDS) hátterében állhat. Az MDS egy tipikusan idős embereknél előforduló állapot, amelyet a hematopoietikus őssejtek (HSC) klonális proliferációja jellemez, amelyek részben megőrzik differenciálódási és érési képességüket, de ezt nem hatékonyan teszik (ineffective hematopoiesis). Az anémia az MDS legfontosabb prognosztikai tényezője. Idővel a betegek egy része nyilvánvaló mieloid rosszindulatú daganattá (azaz akut leukémiává) fejlődik.

A szomatikus mutációk az egészséges HSC genomjában alacsony, de kimutatható gyakorisággal fordulnak elő normál DNS-replikáció során. Bár a legtöbb mutációt a DNS-javító mechanizmusok gyorsan korrigálják, a fennmaradó mutációkat a HSC önmegújulása során szaporítják. Egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy ezek a korai vezetőmutációk az evolúció jövőbeli pályáit diktálják, eltérő klinikai fenotípusokkal. A kutatói közösségben nagy az izgalom a genom szekvenálás által kínált transzlációs lehetőségeket illetően, ami valószínűleg a mutációs folyamatok specifikus típusainak azonosításához vezetett, hogy a genom hogyan kölcsönhatásba lép a környezeti tényezőkkel az öregedéssel összefüggő klinikai állapotok meghatározásában, valamint személyre szabott módszer megvalósításához. molekuláris diagnózis és kezelés minden beteg számára. Ebben a transzlációs kutatási projektben a következő generációs szekvenálási (NGS) technológiákon alapuló integrált genomelemzés segítségével a kutatók az MDS genomi architektúrájának feldarabolását tervezik, ami jelentősen hozzájárul a törékenység és az egyéni sebezhetőség számos jellemzőjéhez. A kutatók a jelölt gének mutációs elemzését végzik el az „Egészség és anémia” vizsgálatba tartozó egyének nagy és jól jellemzett csoportjában. Az "Egészség és vérszegénység" egy prospektív, populáción alapuló megfigyeléses tanulmány (2003-2013), amely a piemonti Biella település összes idős lakosát vizsgálja, amely Olaszország északnyugati részén található. Minden betegnél összegyűjtöttük a hematológiai paramétereket, valamint a kognitív és funkcionális állapotra, a hangulatra és az életminőségre, a fáradtságra, a kórházi kezelésre és a mortalitásra vonatkozó adatokat. Ezen túlmenően a helyi daganatregiszter 2018-ig teljes körű tájékoztatást nyújtott a hematológiai rosszindulatú daganatok kialakulásáról. A kutatók célja, hogy azonosítsák azokat a géneket, amelyek a klonális vérképzés indukálásához kapcsolódnak idős emberekben, majd összefüggésbe hozzák a szomatikus mutációkat a klinikai/hematológiai jellemzőkkel és az MDS-be és/vagy a nyilvánvaló leukémiába való progresszióval. Ezen túlmenően, a kutatók genotipizálják a CD34+ kompartmentekből (hematopoetikus őssejtek, multipotens progenitorok, közös mieloid progenitorok és granulocita progenitorok) származó egysejtből származó hematopoietikus telepeket, hogy tisztázzák a csontvelő diszplázia klonális architektúráját a HSC-ben, a klonális megjelenési dinamikát. és expanzió a hematopoietikus differenciálódás során, valamint kapcsolatuk a betegség fenotípusával és evolúciójával. Végül az "Egészség és anémia vizsgálat" klinikai adatainak elemzésével a kutatók megvizsgálják a mielodiszpláziával összefüggő vérszegénység klinikai hozzájárulását a gyengeség szindróma kialakulásához és annak klinikai következményeihez. A csontvelői diszplázia molekuláris felépítésének meghatározása lehetővé tenné számunkra, hogy javítsuk az idősek anémiájának jelenlegi diagnózisát és osztályozását, valamint az egyes betegek betegséggel összefüggő morbiditási/mortalitási kockázatának értékelését. Végül a csontvelő diszpláziában szenvedő betegeknél a génszekvenálás várhatóan megjósolja egy adott genotípus specifikus kezeléssel szembeni sebezhetőségét, így alapot biztosít a terápiás beavatkozás időzítésének és modalitásának egyéni szintű optimalizálásához. A MOnzino 80 plusz vizsgálat vizsgálati populációját fogják használni validációs kohorszként.