Aldring av hematopoietiske stamceller - molekylær arkitektur for margdysplasi og klinisk bidrag av ineffektiv hematopoiesis til skrøpelighet hos eldre

Prevalensen og forekomsten av anemi har en tendens til å øke med økende alder. Relativt lave hemoglobinkonsentrasjoner er et vanlig laboratoriefunn hos eldre, for det meste bedømt av leger som et tegn uten klinisk relevans eller som en markør for en underliggende kronisk sykdom som ikke har noen uavhengig innvirkning på helsen.

I løpet av de siste årene har flere studier begynt å utfordre den utbredte og selvbevarende oppfatningen av anemi som en uskyldig tilskuer, og rapporterer dårligere kognitive utfall og livskvalitet og økt risiko for sykehusinnleggelse og dødelighet i befolkningen generelt. Med fokus på eldre mennesker har anemi en klar assosiasjon med de fenotypiske trekk ved skrøpelighetssyndrom som rammer 3-5 % av individer i alderen 65-70 år og, enda viktigere, 30 % av de som er 85 år eller eldre.

Blant skrøpelige eldre voksne er anemi en kraftig prognostisk faktor for utvikling av skrøpelighetsrelaterte problemer som muskelsvakhet, redusert ytelse, fall og dødelighet. Mangel på næringsstoffer, kronisk betennelse og nyresvikt står for det store flertallet av tilfellene av anemi hos eldre, mens underliggende årsak forble uforklarlig i 25 % av tilfellene. Foreløpige bevis indikerer at en betydelig andel av ''uforklarlig anemi'' kan forklare myelodysplasi (MDS). MDS er en tilstand som vanligvis forekommer hos eldre mennesker, karakterisert ved klonal spredning av hematopoietiske stamceller (HSC), som delvis beholder sin evne til å differensiere og modnes, men gjør det på en ineffektiv måte (ineffektiv hematopoiesis). Anemi representerer den viktigste prognostiske faktoren ved MDS. Med tiden utvikler en del av pasientene seg til åpenlyst myeloid malignitet (dvs. akutt leukemi).

Somatiske mutasjoner forekommer i genomene til sunn HSC med en lav, men påvisbar frekvens under normal DNA-replikasjon. Selv om de fleste mutasjoner blir raskt korrigert av DNA-reparasjonsmekanismer, forplantes de som vedvarer under HSC-selvfornyelse. Noen bevis tyder på at disse tidlige drivermutasjonene dikterer fremtidige utviklingsbaner med distinkte kliniske fenotyper. Det har vært mye spenning i forskningsmiljøet om translasjonsmulighetene som tilbys av genomsekvensering, noe som muligens fører til identifisering av spesifikke typer mutasjonsprosesser for hvordan genomet interagerer med miljøfaktorer for å bestemme kliniske forhold assosiert med aldring og til implementering av en personlig tilpasset molekylær diagnose og behandling for hver pasient. I dette translasjonsforskningsprosjektet, ved å bruke en integrert genomisk analyse basert på neste generasjons sekvenseringsteknologi (NGS), planlegger etterforskerne å dissekere den genomiske arkitekturen til MDS, noe som i betydelig grad bidrar til mange trekk ved skrøpelighet og individuell sårbarhet. Etterforskerne vil utføre mutasjonsanalyse av kandidatgener i en stor og godt karakterisert kohort av individer som tilhører "Helse og anemi"-studien. "Helse og anemi" er en prospektiv befolkningsbasert observasjonsstudie (2003-2013) av alle eldre innbyggere i kommunen Biella, Piemonte, en by nord-vest i Italia. Hematologiske parametere sammen med data om kognisjon og funksjonsstatus, humør og livskvalitet, fatigue, sykehusinnleggelse og dødelighet ble samlet inn for alle pasienter. Dessuten ble fullstendig informasjon om utviklingen av hematologiske maligniteter gitt av lokalt tumorregister frem til 2018. Etterforskerne tar sikte på å identifisere gener assosiert med induksjon av klonal hematopoiesis hos eldre mennesker, og deretter å korrelere somatiske mutasjoner med kliniske/hematologiske trekk og progresjon til MDS og/eller åpen leukemi. Videre vil etterforskerne genotype enkeltcelle-avledede hematopoietiske kolonier fra CD34+-rom (hematopoetiske stamceller, multipotente stamceller, vanlige myeloide stamceller og granulocytt-progenitorer) for å klargjøre den klonale arkitekturen til margdysplasi-dysplasi i HSC, og ekspansjon under hematopoietisk differensiering, og deres forhold til sykdommens fenotype og evolusjon. Til slutt, ved å analysere kliniske data fra "Helse- og anemi-studien" vil etterforskerne undersøke det kliniske bidraget til myelodysplasi-relatert anemi til utviklingen av skrøpelighetssyndrom og dets kliniske følgevirkninger. Definisjonen av molekylær arkitektur for margdysplasi vil tillate oss å forbedre dagens diagnose og klassifisering av anemi hos eldre og vurderingen av individuelle pasienters risiko for sykdomsassosiert sykelighet/dødelighet. Til slutt, hos pasienter med margdysplasi, forventes gensekvensering å forutsi sårbarheten til en bestemt genotype for spesifikk behandling, og dermed gi et grunnlag for å optimalisere på individuelt nivå timing og modalitet for terapeutisk intervensjon. Studiepopulasjonen til MOnzino 80-pluss-studien vil bli brukt som valideringskohort.