チャプル病のトランスクリプトームおよび代謝解析 (CHAPLEOMIC)

チャプル症候群は、タンパク質喪失性腸症と呼ばれる、胃腸管におけるタンパク質の過剰な喪失を特徴とする、新たに発見された遺伝性疾患です。 この疾患は通常、幼児期に低アルブミン血症に関連する顔面および四肢の浮腫、慢性下痢、発育不全、極端な場合には早期死亡につながる重度の血栓塞栓症を呈します。 この新たに発見された疾患に苦しむ患者は、胃腸の炎症を軽減するための炎症性腸疾患の治療薬、アルブミンおよび免疫グロブリン補充療法、食事の改善、微量栄養素とビタミンを補給するための支援策、罹患した腸部分を切除する手術などを含む従来の薬物療法で治療されてきました。 . これらの介入は、多くの場合、病気の自然な経過を変える能力がなく、部分的な緩和しか提供していません.

チャプル症候群は、補体系の過剰な活性化をもたらす CD55 遺伝子の有害な変異による補体調節タンパク質の喪失によって引き起こされます。 補体の過剰活性化が疾患の発現の根底にある主要なイベントであるという科学的観察に基づいて、補体阻害療法が病理学的プロセスを逆転させる可能性があるという仮説が立てられました. 思いやりのあるプログラムを通じて、1 つの家族の 3 人の CHAPLE 患者がエクリズマブと呼ばれる補体 C5 ブロッカー抗体で治療され、良好な反応が得られました (Kurolap et al. PMID: 28657861)。 これらの観察結果は、CHAPLE 症候群に関連する PIL における補体過剰活性化の主な役割を確認していますが、CD55 欠損症に関連しない PIL (非 CHAPLE PIL) の病因は不明のままです。 CHAPLE PIL と非 CHAPLE PIL の間に病原性の交差がある可能性があるという仮説が立てられています。

Kurolap らの報告と同様に、エクリズマブがトルコを拠点とする血縁関係のない CHAPLE 患者に迅速な臨床的軽減をもたらすという臨床観察に続いて、この研究の研究者は、この治療を受けている後続の CHAPLE 患者におけるエクリズマブの臨床転帰を評価することを決定しました。 . 並行して、エクリズマブ療法下の生物学的サンプルの分子調査が行われ、補体 C5 遮断下の重要な変化が分析されています。

現在の研究は、エクソーム シーケンス (非 CHAPLE PIL の場合)、トランスクリプトミクス、プロテオーム、マイクロバイオームの調査など、PIL を調査するためのハイスループット手法の使用に基づいています。 この研究の目的は次のとおりです。 1. CHAPLE における特徴とバイオマーカーの発見、2. 非 CHAPLE PIL の分子病因の同定、および潜在的に新規遺伝子欠陥の発見。 ゲノミクス、トランスクリプトーム、プロテオミクス、およびマイクロバイオームの統合されたアプリケーションは、腸リンパ管拡張症の病因に作用する重要なメディエーターと経路を特定することを目的としています。 エクリズマブ (抗補体 C5 抗体) 療法下の患者サンプルの連続評価と縦断的フォローアップにより、CHAPLE 症候群の病理学的プロファイルの動的変化が調査されます。 これらの研究により、CHAPLE および関連疾患の診断と治療が改善されることが期待されます。

現在の研究の目標は次のとおりです。

1. CD55欠乏症とは関係のないPILの根底にある新しい遺伝子欠陥を発見すること。
2. CHAPLE 疾患および非 CHAPLE PIL の特徴を特定することで、疾患の重要なメディエーターや追加の新規治療標的を明らかにすることができます。
3. 疾患の重症度の程度がさまざまである、血縁関係のない家族のCHAPLE患者の大規模なグループにおけるエクリズマブの有効性を調査すること。

4. 以下の目的で、エクリズマブ治療前および治療中に収集された患者サンプルを分析します。

   1. エクリズマブ濃度、補体機能 (CH50、AH50) および補体タンパク質レベル (C3、C5、CFB、C3a、C5a、sC5b-9、Bb、Ba) の関係を理解する
   2. 炎症および血栓症のバイオマーカー、特定の罹患者に発生する可能性のある疾患の合併症を調査する。