Transkriptom og metabolske analyser av CHAPLE Disease (CHAPLEOMIC)

CHAPLE syndrom er en nylig oppdaget genetisk lidelse karakterisert ved overdreven tap av proteiner i mage-tarmkanalen, referert til som proteintapende enteropati. Sykdommen viser seg typisk tidlig i barndommen med ødem i ansiktet og ekstremiteter i forhold til hypoalbuminemi, kronisk diaré, svikt i å trives og i ekstreme tilfeller alvorlig tromboembolisk sykdom som kan føre til for tidlig død. Pasienter som er rammet av denne nylig oppdagede sykdommen har blitt behandlet med konvensjonelle medisiner, inkludert legemidler mot inflammatorisk tarmsykdom for å redusere gastrointestinal betennelse, albumin- og immunglobulinerstatningsterapi, kosttilskudd, støttende tiltak for å supplere mikronæringsstoffer og vitaminer, kirurgi for å fjerne berørte tarmsegmenter, blant annet . Disse intervensjonene har ofte kun gitt delvis lindring, uten kapasitet til å endre det naturlige sykdomsforløpet.

CHAPLE-syndrom er forårsaket av tap av et komplementregulerende protein på grunn av skadelige mutasjoner i CD55-genet, noe som resulterer i overdreven aktivering av komplementsystemet. Basert på de vitenskapelige observasjonene om at komplementhyperaktivering er den primære hendelsen som ligger til grunn for sykdomsmanifestasjoner, ble det antatt at komplementhemmingsterapi potensielt kan reversere de patologiske prosessene. Gjennom et kompetanseprogram har 3 CHAPLE-pasienter fra en enkelt familie blitt behandlet med et komplement C5-blokkerantistoff kalt eculizumab, med gunstig respons (Kurolap et al. PMID: 28657861). Mens disse observasjonene bekrefter den primære rollen til komplement hyperaktivering i PIL assosiert med CHAPLE-syndrom, forblir patogenesen til PIL-er som ikke er relatert til CD55-mangel (ikke-CHAPLE PIL) ukjent. Det er en hypotese om at det kan være patogenetiske skjæringspunkter mellom CHAPLE og ikke-CHAPLE PILs.

Etter en klinisk observasjon om at eculizumab gir en rask klinisk lindring hos ubeslektede CHAPLE-pasienter basert i Tyrkia i likhet med Kurolap et al.s rapport, bestemte forskerne i denne studien seg for å evaluere det kliniske resultatet av eculizumab blant påfølgende CHAPLE-pasienter som er plassert på denne behandlingen . Parallelt utføres molekylære undersøkelser av biologiske prøver under eculizumab-terapi for å dissekere de viktigste endringene under komplement C5-blokkering.

Den nåværende studien er basert på bruk av high-throughput-metoder for å undersøke PIL-er, inkludert eksomsekvensering (for ikke-CHAPLE PIL-er), transkriptomikk, proteom- og mikrobiomundersøkelser. Målene med studien inkluderer; 1. Oppdagelse av signaturer og biomarkører i CHAPLE, 2. Identifikasjon av den molekylære etiologien til ikke-CHAPLE PILer og potensielt oppdage nye genfeil. Den integrerte anvendelsen av genomikk, transkriptom, proteomikk og mikrobiom tar sikte på å identifisere nøkkelmediatorer og veier som er operative i patogenesen av intestinale lymfangiektasier. Seriell evaluering og longitudinell oppfølging av pasientprøver under eculizumab (anti-komplement C5 antistoff) terapi undersøker dynamiske endringer i de patologiske profilene i CHAPLE syndrom. Det forventes at disse studiene vil forbedre diagnosen og behandlingen av CHAPLE og relaterte tilstander.

Målene for den nåværende studien inkluderer:

1. Å oppdage nye genfeil som ligger til grunn for PIL-er som ikke er relatert til CD55-mangel.
2. Å identifisere signaturer av CHAPLE sykdom og ikke-CHAPLE PILs som kan avsløre viktige mediatorer av sykdom og ytterligere nye terapeutiske mål.
3. Å utforske effekten av eculizumab i en større gruppe CHAPLE-pasienter fra ubeslektede familier, med varierende grad av sykdomsgrad.

4. Å analysere pasientprøver samlet før og under eculizumab-behandling med følgende mål:

   1. For å forstå sammenhenger mellom eculizumab-konsentrasjon, komplementfunksjon (CH50, AH50) og komplementproteinnivåer (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba)
   2. For å utforske biomarkører for betennelse og trombose, komplikasjoner av sykdommen som kan oppstå hos visse berørte individer.