Trascrittoma e analisi metaboliche della malattia di CHAPLE (CHAPLEOMIC)

La sindrome CHAPLE è una malattia genetica recentemente scoperta caratterizzata da un'eccessiva perdita di proteine ​​nel tratto gastrointestinale, nota come enteropatia proteino-disperdente. La malattia si presenta tipicamente nella prima infanzia con edema facciale e delle estremità in relazione a ipoalbuminemia, diarrea cronica, ritardo della crescita e, in casi estremi, grave malattia tromboembolica che può portare a morte prematura. I pazienti affetti da questa malattia recentemente scoperta sono stati trattati con farmaci convenzionali, tra cui farmaci per la malattia infiammatoria intestinale per ridurre l'infiammazione gastrointestinale, terapia sostitutiva con albumina e immunoglobuline, modificazione della dieta, misure di supporto per integrare micronutrienti e vitamine, intervento chirurgico per rimuovere i segmenti intestinali interessati, tra gli altri . Questi interventi hanno spesso fornito solo un sollievo parziale, senza alcuna capacità di alterare il decorso naturale della malattia.

La sindrome CHAPLE è causata dalla perdita di una proteina regolatrice del complemento dovuta a mutazioni deleterie nel gene CD55, che si traduce in un'eccessiva attivazione del sistema del complemento. Sulla base delle osservazioni scientifiche che l'iperattivazione del complemento è l'evento primario che sta alla base delle manifestazioni della malattia, è stato ipotizzato che la terapia di inibizione del complemento possa potenzialmente invertire i processi patologici. Attraverso un programma compessionale, 3 pazienti CHAPLE di una sola famiglia sono stati trattati con un anticorpo bloccante C5 del complemento chiamato eculizumab, con risposta favorevole (Kurolap et al. PMID: 28657861). Sebbene queste osservazioni confermino il ruolo primario dell'iperattivazione del complemento nel PIL associato alla sindrome di CHAPLE, la patogenesi dei PIL non correlati al deficit di CD55 (PIL non CHAPLE) rimane sconosciuta. Si ipotizza che possano esserci intersezioni patogenetiche tra PIL CHAPLE e non CHAPLE.

A seguito di un'osservazione clinica secondo cui eculizumab fornisce un rapido sollievo clinico in pazienti CHAPLE non imparentati con sede in Turchia, simile al rapporto di Kurolap et al., i ricercatori di questo studio hanno deciso di valutare l'esito clinico di eculizumab tra i successivi pazienti CHAPLE che vengono inseriti in questa terapia . Parallelamente, sono in corso indagini molecolari su campioni biologici in terapia con eculizumab per sezionare le alterazioni chiave sotto il blocco del complemento C5.

L'attuale studio si basa sull'uso di metodi ad alto rendimento per studiare i PIL, tra cui il sequenziamento dell'esoma (per i PIL non CHAPLE), la trascrittomica, le indagini sul proteoma e sul microbioma. Gli obiettivi dello studio includono; 1. Scoperta di firme e biomarcatori in CHAPLE, 2. Identificazione dell'eziologia molecolare di PIL non CHAPLE e potenziale scoperta di nuovi difetti genetici. L'applicazione integrata di genomica, trascrittoma, proteomica e microbioma mira a identificare i principali mediatori e percorsi operativi nella patogenesi delle linfangectasie intestinali. La valutazione seriale e il follow-up longitudinale dei campioni di pazienti sottoposti a terapia con eculizumab (anticorpo C5 anti-complemento) indagano sulle alterazioni dinamiche nei profili patologici nella sindrome di CHAPLE. Si prevede che questi studi miglioreranno la diagnosi e il trattamento della CHAPLE e delle condizioni correlate.

Gli obiettivi dell'attuale studio includono:

1. Scoprire nuovi difetti genetici alla base dei PIL non correlati al deficit di CD55.
2. Identificare le firme della malattia CHAPLE e dei PIL non CHAPLE che potrebbero rivelare mediatori chiave della malattia e ulteriori nuovi bersagli terapeutici.
3. Per esplorare l'efficacia di eculizumab in un gruppo più ampio di pazienti CHAPLE provenienti da famiglie non imparentate, con grado variabile di gravità della malattia.

4. Analizzare i campioni dei pazienti raccolti prima e durante la terapia con eculizumab con i seguenti obiettivi:

   1. Comprendere le relazioni tra concentrazione di eculizumab, funzione del complemento (CH50, AH50) e livelli di proteine ​​del complemento (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba)
   2. Per esplorare i biomarcatori di infiammazione e trombosi, complicanze della malattia che possono verificarsi in alcuni individui affetti.