Transkriptom och metaboliska analyser av CHAPLE Disease (CHAPLEOMIC)

CHAPLE syndrom är en nyupptäckt genetisk sjukdom som kännetecknas av överdriven förlust av proteiner i mag-tarmkanalen, kallad proteinförlorande enteropati. Sjukdomen uppträder typiskt i tidig barndom med ansikts- och extremitetsödem i samband med hypoalbuminemi, kronisk diarré, bristande trivsel och, i extrema fall, svår tromboembolisk sjukdom som kan leda till för tidig död. Patienter som drabbats av denna nyupptäckta sjukdom har behandlats med konventionella läkemedel, inklusive läkemedel mot inflammatoriska tarmsjukdomar för att minska gastrointestinala inflammationer, albumin- och immunglobulinersättningsterapi, kostmodifiering, stödjande åtgärder för att komplettera mikronäringsämnen och vitaminer, kirurgi för att ta bort påverkade tarmsegment, bland annat . Dessa ingrepp har ofta endast gett partiell lindring, utan kapacitet att förändra sjukdomens naturliga förlopp.

CHAPLE-syndrom orsakas av förlust av ett komplementreglerande protein på grund av skadliga mutationer i CD55-genen, vilket resulterar i överdriven aktivering av komplementsystemet. Baserat på de vetenskapliga observationerna att komplementhyperaktivering är den primära händelsen som ligger till grund för sjukdomsmanifestationer, antogs det att komplementhämningsterapi potentiellt kan vända de patologiska processerna. Genom ett kompetitivt program har 3 CHAPLE-patienter från en enda familj behandlats med en komplement C5-blockerare antikropp som kallas eculizumab, med gynnsamt svar (Kurolap et al. PMID: 28657861). Även om dessa observationer bekräftar den primära rollen av komplement hyperaktivering i PIL associerad med CHAPLE syndrom, är patogenesen av PIL som inte är relaterade till CD55-brist (icke-CHAPLE PIL) okänd. Det antas att det kan finnas patogenetiska skärningspunkter mellan CHAPLE och icke-CHAPLE PILs.

Efter en klinisk observation att eculizumab ger en snabb klinisk lindring hos obesläktade CHAPLE-patienter baserade i Turkiet i likhet med Kurolap et al.s rapport, beslutade forskare i denna studie att utvärdera det kliniska resultatet av eculizumab bland efterföljande CHAPLE-patienter som placeras på denna terapi . Parallellt genomförs molekylära undersökningar av biologiska prover under eculizumab-terapi för att dissekera de viktigaste förändringarna under komplement C5-blockad.

Den aktuella studien är baserad på användning av högkapacitetsmetoder för att undersöka PIL, inklusive exomsekvensering (för icke-CHAPLE PILs), transkriptomik, proteom- och mikrobiomundersökningar. Syften med studien inkluderar; 1. Upptäckt av signaturer och biomarkörer i CHAPLE, 2. Identifiering av den molekylära etiologin för icke-CHAPLE PILs och potentiellt upptäcka nya gendefekter. Den integrerade tillämpningen av genomik, transkriptom, proteomik och mikrobiom syftar till att identifiera nyckelmediatorer och vägar som är verksamma i patogenesen av intestinala lymfangiektasier. Seriell utvärdering och longitudinell uppföljning av patientprover under behandling med eculizumab (anti-komplement C5 antikropp) undersöker dynamiska förändringar i de patologiska profilerna vid CHAPLE syndrom. Det förväntas att dessa studier kommer att förbättra diagnosen och behandlingen av CHAPLE och relaterade tillstånd.

Målen för den aktuella studien inkluderar:

1. Att upptäcka nya gendefekter bakom PIL som inte är relaterade till CD55-brist.
2. Att identifiera signaturer av CHAPLE sjukdom och icke-CHAPLE PILs som kan avslöja viktiga mediatorer av sjukdom och ytterligare nya terapeutiska mål.
3. Att utforska effekten av eculizumab i en större grupp av CHAPLE-patienter från obesläktade familjer, med varierande grad av sjukdomens svårighetsgrad.

4. Att analysera patientprover insamlade före och under behandling med eculizumab med följande mål:

   1. För att förstå sambandet mellan eculizumabkoncentration, komplementfunktion (CH50, AH50) och komplementproteinnivåer (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba)
   2. Att utforska biomarkörer för inflammation och trombos, komplikationer av sjukdomen som kan uppstå hos vissa drabbade individer.