Transcriptome et analyses métaboliques de la maladie CHAPLE (CHAPLEOMIC)

Le syndrome de CHAPLE est une maladie génétique récemment découverte caractérisée par une perte excessive de protéines dans le tractus gastro-intestinal, appelée entéropathie exsudative. La maladie se présente généralement dans la petite enfance avec un œdème du visage et des extrémités en relation avec une hypoalbuminémie, une diarrhée chronique, un retard de croissance et, dans les cas extrêmes, une maladie thromboembolique sévère pouvant entraîner une mort prématurée. Les patients atteints de cette maladie nouvellement découverte ont été traités avec des médicaments conventionnels, y compris des médicaments contre les maladies inflammatoires de l'intestin pour réduire l'inflammation gastro-intestinale, une thérapie de remplacement de l'albumine et des immunoglobulines, une modification de l'alimentation, des mesures de soutien pour compléter les micronutriments et les vitamines, la chirurgie pour enlever les segments intestinaux affectés, entre autres. . Ces interventions n'ont souvent fourni qu'un soulagement partiel, sans pouvoir modifier l'évolution naturelle de la maladie.

Le syndrome de CHAPLE est causé par la perte d'une protéine régulatrice du complément due à des mutations délétères du gène CD55, ce qui entraîne une activation excessive du système du complément. Sur la base des observations scientifiques selon lesquelles l'hyperactivation du complément est le principal événement qui sous-tend les manifestations de la maladie, il a été émis l'hypothèse que la thérapie d'inhibition du complément peut potentiellement inverser les processus pathologiques. Grâce à un programme compessionnel, 3 patients CHAPLE d'une même famille ont été traités avec un anticorps bloquant le complément C5 appelé eculizumab, avec une réponse favorable (Kurolap et al. PMID : 28657861). Bien que ces observations confirment le rôle principal de l'hyperactivation du complément dans la PIL associée au syndrome CHAPLE, la pathogenèse des PIL non liées au déficit en CD55 (non-CHAPLE PIL) reste inconnue. On suppose qu'il peut y avoir des intersections pathogéniques entre les PIL CHAPLE et non CHAPLE.

Suite à une observation clinique selon laquelle l'eculizumab apporte un soulagement clinique rapide chez des patients CHAPLE non apparentés basés en Turquie, similaire au rapport de Kurolap et al., les chercheurs de cette étude ont décidé d'évaluer les résultats cliniques de l'eculizumab chez les patients CHAPLE suivants qui sont placés sous cette thérapie . En parallèle, des investigations moléculaires sur des échantillons biologiques sous traitement par éculizumab sont menées pour disséquer les principales altérations sous blocage du complément C5.

L'étude actuelle est basée sur l'utilisation de méthodes à haut débit pour étudier les PIL, y compris le séquençage de l'exome (pour les PIL non CHAPLE), la transcriptomique, les enquêtes sur le protéome et le microbiome. Les objectifs de l'étude comprennent; 1. Découverte de signatures et de biomarqueurs dans CHAPLE, 2. Identification de l'étiologie moléculaire des PIL non-CHAPLE et découverte potentielle de nouveaux défauts génétiques. L'application intégrée de la génomique, du transcriptome, de la protéomique et du microbiome vise à identifier les principaux médiateurs et voies opératoires dans la pathogenèse des lymphangiectasies intestinales. L'évaluation en série et le suivi longitudinal d'échantillons de patients sous traitement par éculizumab (anticorps anti-complément C5) étudient les altérations dynamiques des profils pathologiques du syndrome CHAPLE. On s'attend à ce que ces études améliorent le diagnostic et le traitement de CHAPLE et des affections apparentées.

Les objectifs de l'étude actuelle comprennent :

1. Découvrir de nouveaux défauts génétiques sous-jacents aux PIL non liés au déficit en CD55.
2. Identifier les signatures de la maladie CHAPLE et des PIL non CHAPLE qui peuvent révéler des médiateurs clés de la maladie et de nouvelles cibles thérapeutiques supplémentaires.
3. Explorer l'efficacité de l'eculizumab dans un groupe plus large de patients CHAPLE issus de familles non apparentées, avec un degré variable de gravité de la maladie.

4. Analyser des échantillons de patients prélevés avant et pendant le traitement par éculizumab avec les objectifs suivants :

   1. Comprendre les relations entre la concentration d'éculizumab, la fonction du complément (CH50, AH50) et les niveaux de protéines du complément (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba)
   2. Explorer les biomarqueurs de l'inflammation et de la thrombose, complications de la maladie pouvant survenir chez certains individus atteints.