Transkriptom og metaboliske analyser af CHAPLE Disease (CHAPLEOMIC)

CHAPLE syndrom er en nyligt opdaget genetisk lidelse karakteriseret ved overdreven tab af proteiner i mave-tarmkanalen, kaldet proteintabende enteropati. Sygdommen viser sig typisk i den tidlige barndom med ansigts- og ekstremitetsødem i relation til hypoalbuminæmi, kronisk diarré, manglende trives og i ekstreme tilfælde svær tromboembolisk sygdom, der kan føre til for tidlig død. Patienter ramt af denne nyopdagede sygdom er blevet behandlet med konventionel medicin, herunder lægemidler til inflammatorisk tarmsygdom for at reducere gastrointestinal inflammation, albumin- og immunglobulinerstatningsterapi, kostændringer, understøttende foranstaltninger til at supplere mikronæringsstoffer og vitaminer, kirurgi for at fjerne berørte tarmsegmenter, blandt andre . Disse indgreb har ofte kun givet delvis lindring uden kapacitet til at ændre det naturlige forløb af sygdommen.

CHAPLE syndrom er forårsaget af tab af et komplementregulerende protein på grund af skadelige mutationer i CD55-genet, hvilket resulterer i overdreven aktivering af komplementsystemet. Baseret på de videnskabelige observationer om, at komplementhyperaktivering er den primære begivenhed, der ligger til grund for sygdomsmanifestationer, blev det antaget, at komplementhæmningsterapi potentielt kan vende de patologiske processer. Gennem et kompessionelt program er 3 CHAPLE-patienter fra en enkelt familie blevet behandlet med et komplement C5-blokkerantistof kaldet eculizumab, med gunstig respons (Kurolap et al. PMID: 28657861). Mens disse observationer bekræfter den primære rolle af komplement hyperaktivering i PIL forbundet med CHAPLE syndrom, forbliver patogenesen af ​​PIL'er, der ikke er relateret til CD55-mangel (ikke-CHAPLE PIL), ukendt. Det antages, at der kan være patogenetiske skæringspunkter mellem CHAPLE og ikke-CHAPLE PIL'er.

Efter en klinisk observation af, at eculizumab giver en hurtig klinisk lindring hos ikke-beslægtede CHAPLE-patienter baseret i Tyrkiet i lighed med Kurolap et al.s rapport, besluttede forskerne i denne undersøgelse at evaluere det kliniske resultat af eculizumab blandt efterfølgende CHAPLE-patienter, som er sat på denne terapi. . Parallelt hermed udføres molekylære undersøgelser af biologiske prøver under eculizumab-terapi for at dissekere de vigtigste ændringer under komplement C5-blokade.

Den nuværende undersøgelse er baseret på brug af high-throughput metoder til at undersøge PIL'er, herunder exome-sekventering (for ikke-CHAPLE PIL'er), transkriptomik, proteom- og mikrobiomundersøgelser. Formålet med undersøgelsen omfatter; 1. Opdagelse af signaturer og biomarkører i CHAPLE, 2. Identifikation af den molekylære ætiologi af ikke-CHAPLE PIL'er og potentielt opdage nye gendefekter. Den integrerede anvendelse af genomik, transkriptom, proteomik og mikrobiom har til formål at identificere nøglemediatorer og veje, der er operative i patogenesen af ​​intestinale lymfangiektasier. Seriel evaluering og longitudinel opfølgning af patientprøver under eculizumab (anti-komplement C5 antistof) terapi undersøger dynamiske ændringer i de patologiske profiler i CHAPLE syndrom. Det forventes, at disse undersøgelser vil forbedre diagnosen og behandlingen af ​​CHAPLE og relaterede tilstande.

Målene for den aktuelle undersøgelse omfatter:

1. At opdage nye gendefekter underliggende PIL'er, der ikke er relateret til CD55-mangel.
2. At identificere signaturer af CHAPLE sygdom og ikke-CHAPLE PIL'er, der kan afsløre centrale mediatorer af sygdom og yderligere nye terapeutiske mål.
3. At udforske effektiviteten af ​​eculizumab i en større gruppe af CHAPLE-patienter fra ubeslægtede familier, med varierende grad af sygdommens sværhedsgrad.

4. At analysere patientprøver indsamlet før og under eculizumab-behandling med følgende formål:

   1. For at forstå sammenhænge mellem eculizumab-koncentration, komplementfunktion (CH50, AH50) og komplementproteinniveauer (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba)
   2. At udforske biomarkører for inflammation og trombose, komplikationer af sygdommen, der kan forekomme hos visse berørte individer.