Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

A CHAPLE-kór transzkriptom és metabolikus elemzései (CHAPLEOMIC)

2019. augusztus 13. frissítette: Ahmet Ozen, Marmara University

A CHAPLE-betegségben szenvedő betegek transzkriptuma és metabolikus elemzése ekulizumab kezeléssel vagy anélkül

A CHAPLE-szindróma (komplement hiperaktiváció, angiopátiás trombózis, fehérjevesztő enteropátia) egy újonnan felfedezett genetikai rendellenesség, amelyet a CD55 gén káros mutációi okoznak. A betegek gyakran szenvednek krónikus megnyilvánulásoktól, amelyek a hagyományos kezelési lehetőségek ellenére életveszélyes szövődményekhez vezethetnek. A gasztrointesztinális fehérjevesztés oka a bélben lévő eltorzult tejsav, amelyet primer intestinalis lymphangiectasia (PIL) néven neveznek. Létezik egy második csoport a PIL-ben szenvedő betegeknek, akiknek ép CD55-je van, itt "nem-CHAPLE PIL-nek" nevezzük. A jelenlegi tanulmány célja, hogy feltárja a CHAPLE és a nem CHAPLE PIL-ek aláírását, felfedezze a gyógyszerható molekuláris célpontokat, és azonosítsa azokat a biomarkereket, amelyek irányíthatják a terápiát. A CHAPLE-szindrómában szenvedő betegek egy alcsoportja egy komplement C5-blokkolóval, az eculizumabbal kap kezelést, a jelölésen kívül. Ez a vizsgálat magában foglalja az ekulizumab-terápia alatti biológiai minták sorozatos transzkriptumát és metabolikus profiljait, és korrelálja azokat a klinikai válasszal. Összességében ennek a kutatásnak a célja a klinikai adatok és a nagy áteresztőképességű metabolikus profilalkotási megközelítések integrálása a PIL-ek etiológiájának jobb jellemzése és új terápiás megközelítések kidolgozása érdekében.

A tanulmány áttekintése

Részletes leírás

A CHAPLE-szindróma egy újonnan felfedezett genetikai rendellenesség, amelyet a gasztrointesztinális traktusban a fehérjék túlzott elvesztése jellemez. A betegség jellemzően kora gyermekkorban jelentkezik az arc és a végtagok ödémájával, ami hipoalbuminémiával, krónikus hasmenéssel, fejlődési zavarokkal és extrém esetekben súlyos thromboemboliás betegséggel kapcsolatos, amely korai halálhoz vezethet. Az újonnan felfedezett betegségben szenvedő betegeket hagyományos gyógyszerekkel kezelték, többek között gyulladásos bélbetegség gyógyszerekkel a gyomor-bélrendszeri gyulladás csökkentésére, albumin és immunglobulin helyettesítő terápiával, étrend-módosítással, támogató intézkedésekkel a mikrotápanyagok és vitaminok kiegészítésére, műtéttel az érintett bélszakaszok eltávolítására. . Ezek a beavatkozások gyakran csak részleges enyhülést nyújtottak, és nem voltak képesek megváltoztatni a betegség természetes lefolyását.

A CHAPLE-szindrómát a komplement szabályozó fehérje elvesztése okozza a CD55 gén káros mutációi miatt, ami a komplementrendszer túlzott aktiválódását eredményezi. Azon tudományos megfigyelések alapján, amelyek szerint a komplement hiperaktiváció a betegség manifesztációinak hátterében álló elsődleges esemény, feltételezték, hogy a komplement gátlásos terápia potenciálisan visszafordíthatja a kóros folyamatokat. Egy térítéses programon keresztül egyetlen családból 3 CHAPLE-beteget kezeltek egy komplement C5-blokkoló antitesttel, az eculizumabbal, kedvező válaszreakcióval (Kurolap et al. PMID: 28657861). Míg ezek a megfigyelések megerősítik a komplement hiperaktiváció elsődleges szerepét a CHAPLE-szindrómával összefüggő PIL-ben, a CD55-hiányhoz nem kapcsolódó PIL-ek (nem CHAPLE PIL) patogenezise továbbra is ismeretlen. Feltételezhető, hogy a CHAPLE és a nem CHAPLE PIL-ek között patogenetikai metszéspontok lehetnek.

Egy olyan klinikai megfigyelést követően, amely szerint az ekulizumab gyors klinikai enyhülést jelent a törökországi székhelyű, nem rokon CHAPLE-betegeknél, hasonlóan Kurolap és munkatársai jelentéséhez, a tanulmány kutatói úgy döntöttek, hogy értékelik az ekulizumab klinikai kimenetelét a későbbi CHAPLE-betegek körében, akiket ezzel a terápiával kaptak. . Ezzel párhuzamosan az ekulizumab-terápia alatti biológiai mintákon molekuláris vizsgálatokat végeznek a komplement C5-blokád alatti kulcsfontosságú elváltozások feltárására.

A jelenlegi tanulmány a PIL-ek vizsgálatára szolgáló nagy áteresztőképességű módszerek alkalmazásán alapul, beleértve az exome szekvenálást (a nem CHAPLE PIL-ek esetében), a transzkriptomikát, a proteomokat és a mikrobiom vizsgálatokat. A tanulmány céljai közé tartozik; 1. Szignatúrák és biomarkerek felfedezése a CHAPLE-ben, 2. A nem CHAPLE PIL-ek molekuláris etiológiájának azonosítása és potenciálisan új génhibák felfedezése. A genomika, a transzkriptom, a proteomika és a mikrobiom integrált alkalmazása célja a bél lymphangiectasias patogenezisében működő kulcsfontosságú mediátorok és útvonalak azonosítása. Az ekulizumab (anti-komplement C5 antitest) terápia alatt végzett betegminták sorozatos kiértékelése és longitudinális követése a CHAPLE-szindróma patológiás profiljának dinamikus változásait vizsgálja. Várhatóan ezek a vizsgálatok javítani fogják a CHAPLE és a kapcsolódó állapotok diagnosztizálását és kezelését.

A jelenlegi tanulmány céljai a következők:

  1. A CD55-hiánnyal nem összefüggő PIL-ek hátterében álló új génhibák felfedezése.
  2. A CHAPLE-betegség és a nem-CHAPLE-PIL-k szignatúráinak azonosítása, amelyek feltárhatják a betegség kulcsfontosságú közvetítőit és további új terápiás célpontokat.
  3. Az ekulizumab hatékonyságának feltárása független családokból származó CHAPLE-betegek nagyobb csoportjában, változó súlyosságú betegség esetén.
  4. Az ekulizumab-terápia előtt és alatt gyűjtött betegminták elemzése a következő célokkal:

    1. Az ekulizumab koncentrációja, a komplementfunkció (CH50, AH50) és a komplement fehérjeszintek (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba) közötti összefüggések megértése
    2. A gyulladás és trombózis biomarkereinek, a betegség egyes érintett egyéneknél előforduló szövődményeinek feltárása.

Tanulmány típusa

Megfigyelő

Beiratkozás (Várható)

60

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi kapcsolat

Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését

Tanulmányi helyek

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

Nem régebbi, mint 60 év (Gyermek, Felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Mintavételi módszer

Nem valószínűségi minta

Tanulmányi populáció

Minden PIL-beteg, beleértve a CHAPLE-s és nem-CHAPLE-PIL-es betegeket is, be kell vonni a vizsgálatba. Az ekulizumab-terápiában részesülő CHAPLE-betegek között prospektív nyomon követés történik. A megfelelő életkorú egészséges alanyok alkotják a kontrollcsoportot.

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. A PIL-vel diagnosztizált betegek képezik a vizsgálati csoportokat, és jogosultnak tekintik őket a vizsgálatra, kivéve, ha fennáll a vérvétel kockázata.
  2. Azokat a CHAPLE-szindrómás betegeket, akik ekulizumab-kezelésben részesülnek, és beleegyeznek a vizsgálatba, prospektíven követik, és klinikai adatokat gyűjtenek. Biológiai mintavételre és molekuláris vizsgálatra csak akkor kerülhet sor, ha a beteg hajlandó biológiai mintát adni, beleértve a perifériás vért és székletet is.

Kizárási kritériumok:

  1. Hipoproteinémiához vezető kísérő betegség jelenléte az ekulizumab-kezelés megkezdésekor, például fehérjevesztés a vizeletben vagy májbetegség, amely befolyásolja a máj fehérjetermelését.
  2. Egyidejű betegség, amely másodlagos bélrendszeri lymphangiectasia kialakulásához vezet, mint például a veleszületett szívbetegség fontan eljárása.
  3. Instabil klinikai állapot, amely nem teszi lehetővé a vérvételt, például súlyos vérszegénység.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Megfigyelési modellek: Kohorsz
  • Időperspektívák: Leendő

Kohorszok és beavatkozások

Csoport / Kohorsz
Beavatkozás / kezelés
CHAPLE betegek, ekulizumab kezelés nélkül
A CHAPLE-szindróma gyanújával rendelkező betegek perifériás vérmintáinak áramlási citometriás CD55 felületi festésén esnek át. Azoknál a betegeknél, akiknél a CD55 fehérje expressziója elveszett, CHAPLE-szindrómát diagnosztizálnak. A CHAPLE-betegek egy alcsoportja csak enyhe tüneteket ír le, és nem kezelik őket ekulizumabbal, de gondosan figyelemmel kísérik a betegség előrehaladását.
Kontroll alanyok – nincs beavatkozás
Egészséges alanyok, akiknek nem volt krónikus betegségük. Az összes vizsgálati elemzést mind az eseten, mind a kontroll alanyokon elvégezzük. Ezért az esetcsoportból gyűjtött azonos típusú biológiai mintákat a kontrollcsoportból egyidejűleg gyűjtik.
Nem CHAPLE PIL-ek
Az áramlási citometriás vizsgálat során ép CD55-tel rendelkező PIL-betegek genetikai vizsgálaton esnek át, hogy kizárják a CD55 gén esetleges missense mutációját, amely rontja annak működését, miközben megtartja a fehérje expresszióját. Összességében a betegek és szüleik triókként exome szekvenáláson esnek át, és megvizsgálják a betegségük hátterében álló lehetséges génmutációkat. A nem CHAPLE PIL-eket is nagy áteresztőképességű vizsgálattal vizsgálják, hasonlóan a CHAPLE betegekhez.
Ekulizumabot szedő CHAPLE betegek
A CHAPLE-betegek között van egy alcsoport, akik ekulizumab-kezelésben részesülnek. Ezeket a betegeket prospektíven követik, és biológiai mintákat gyűjtenek a kiinduláskor, valamint időszakonként a terápia alatt. Az ekulizumabot (Soliris) a Török Egészségügyi Minisztérium Török Gyógyszer- és Orvosi Eszközök Ügynöksége (TMMDA) jóváhagyásával a CHAPLE-betegek számára off-label alapon biztosítják. A gyógyszer adagját és intervallumát a gyártó ajánlásai szerint határozzák meg, a betegek súlya alapján.
A betegek az elsődleges orvos által szükségesnek ítélt ekulizumabot kapnak
Más nevek:
  • Soliris

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A fehérjevesztő enteropathia visszafordítása
Időkeret: 3-6 hónap
A vérfehérjék szérumszintjét normalizálni kell. A három paraméter közül legalább 2-nek, beleértve az albumint, az összfehérjét és az immunglobulin G-t, el kell érnie az életkor-specifikus normál tartományt.
3-6 hónap
A betegspecifikus fő tünetek visszafordítása
Időkeret: 12-18 hónap
A fő tünetek változóak a CHAPLE betegeknél. Az adott betegnél jelentkező tüneteket a terápia során korrigálni kell.
12-18 hónap

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A betegség egyéb szisztémás összetevőinek visszafordítása.
Időkeret: 12-18 hónap
Pl. trombózis, enterocolitis, mikrotápanyag-hiány stb.
12-18 hónap
Korábbi biokémiai és radiológiai eltérések korrekciója
Időkeret: 6-18 hónap
Pl. mikrotápanyag-hiány, trombocitózis; bélfal megvastagodása, kontraszt fokozása, trombózisos érszakasz rekanalizációja stb.
6-18 hónap
A korábbi gyógyszerek abbahagyása
Időkeret: 3-18 hónap
A CHAPLE-szindróma különböző megnyilvánulásainak kezelésére szolgáló korábbi gyógyszerek folyamatos szükségességét ellenőrizni fogják
3-18 hónap

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Nyomozók

  • Tanulmányi igazgató: Michael J Lenardo, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2018. június 15.

Elsődleges befejezés (Várható)

2019. szeptember 15.

A tanulmány befejezése (Várható)

2020. június 15.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2019. május 12.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2019. május 12.

Első közzététel (Tényleges)

2019. május 15.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2019. augusztus 14.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2019. augusztus 13.

Utolsó ellenőrzés

2019. augusztus 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

Nem

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a Ekulizumab injekció

3
Iratkozz fel