Transkriptomové a metabolické analýzy CHAPLEovy choroby (CHAPLEOMIC)

CHAPLE syndrom je nově objevená genetická porucha charakterizovaná nadměrnou ztrátou proteinů v gastrointestinálním traktu, označovaná jako protein-ztrátová enteropatie. Onemocnění se typicky projevuje v raném dětství otokem obličeje a končetin v souvislosti s hypoalbuminémií, chronickým průjmem, neprospíváním a v extrémních případech závažným tromboembolickým onemocněním, které může vést k předčasné smrti. Pacienti postižení tímto nově objeveným onemocněním byli léčeni konvenčními léky, včetně léků na zánětlivé onemocnění střev ke snížení zánětu trávicího traktu, substituční terapie albuminem a imunoglobulinem, úprava stravy, podpůrná opatření k doplnění mikroživin a vitamínů, operace k odstranění postižených střevních segmentů a další . Tyto intervence často poskytly pouze částečnou úlevu bez schopnosti změnit přirozený průběh onemocnění.

CHAPLE syndrom je způsoben ztrátou regulačního proteinu komplementu v důsledku škodlivých mutací v genu CD55, což vede k nadměrné aktivaci systému komplementu. Na základě vědeckých pozorování, že hyperaktivace komplementu je primární událostí, která je základem projevů onemocnění, byla vyslovena hypotéza, že terapie inhibicí komplementu může potenciálně zvrátit patologické procesy. Prostřednictvím kompenzačního programu byli 3 pacienti CHAPLE z jedné rodiny léčeni protilátkou blokující C5 komplement zvanou eculizumab s příznivou odpovědí (Kurolap et al. PMID: 28657861). Zatímco tato pozorování potvrzují primární roli hyperaktivace komplementu v PIL spojené se syndromem CHAPLE, patogeneze PIL nesouvisejících s deficitem CD55 (non-CHAPLE PIL) zůstává neznámá. Předpokládá se, že mohou existovat patogenetické průsečíky mezi CHAPLE a non-CHAPLE PIL.

Po klinickém pozorování, že eculizumab poskytuje rychlou klinickou úlevu u nepříbuzných pacientů s CHAPLE se sídlem v Turecku, podobně jako ve zprávě Kurolapa et al., se výzkumníci této studie rozhodli vyhodnotit klinický výsledek eculizumabu u dalších pacientů s CHAPLE, kteří byli nasazeni na tuto terapii. . Paralelně se provádějí molekulární výzkumy na biologických vzorcích pod terapií ekulizumabem, aby se rozebraly klíčové změny při blokádě C5 komplementu.

Současná studie je založena na použití vysoce výkonných metod ke zkoumání PIL, včetně sekvenování exomů (pro non-CHAPLE PIL), transkriptomiky, proteomů a mikrobiomů. Mezi cíle studie patří; 1. Objev signatur a biomarkerů v CHAPLE, 2. Identifikace molekulární etiologie non-CHAPLE PIL a potenciální objev nových genových defektů. Integrovaná aplikace genomiky, transkriptomu, proteomiky a mikrobiomu má za cíl identifikovat klíčové mediátory a dráhy působící v patogenezi střevních lymfangiektázií. Sériové hodnocení a longitudinální sledování vzorků pacientů pod terapií eculizumabem (antikomplement C5 protilátka) zkoumá dynamické změny v patologických profilech u syndromu CHAPLE. Očekává se, že tyto studie zlepší diagnostiku a léčbu CHAPLE a souvisejících stavů.

Mezi cíle současné studie patří:

1. Objevit nové genové defekty, které jsou základem PIL, které nesouvisí s deficitem CD55.
2. Identifikovat příznaky onemocnění CHAPLE a non-CHAPLE PIL, které mohou odhalit klíčové mediátory onemocnění a další nové terapeutické cíle.
3. Prozkoumat účinnost eculizumabu u větší skupiny pacientů s CHAPLE z nepříbuzných rodin s různým stupněm závažnosti onemocnění.

4. Analyzovat vzorky pacientů odebrané před a během léčby ekulizumabem s následujícími cíli:

   1. Porozumět vztahům mezi koncentrací eculizumabu, funkcí komplementu (CH50, AH50) a hladinami proteinů komplementu (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba)
   2. Prozkoumat biomarkery zánětu a trombózy, komplikace onemocnění, které se mohou objevit u určitých postižených jedinců.