Análises transcriptômicas e metabólicas da doença de CHAPLE (CHAPLEOMIC)

A síndrome de CHAPLE é uma doença genética recentemente descoberta, caracterizada pela perda excessiva de proteínas no trato gastrointestinal, conhecida como enteropatia perdedora de proteínas. A doença geralmente se apresenta na primeira infância com edema facial e das extremidades em relação à hipoalbuminemia, diarreia crônica, déficit de crescimento e, em casos extremos, doença tromboembólica grave que pode levar à morte prematura. Os pacientes afetados por esta doença recém-descoberta foram tratados com medicamentos convencionais, incluindo medicamentos para doenças inflamatórias intestinais para reduzir a inflamação gastrointestinal, terapia de reposição de albumina e imunoglobulina, modificação da dieta, medidas de suporte para suplementar micronutrientes e vitaminas, cirurgia para remover segmentos intestinais afetados, entre outros . Muitas vezes, essas intervenções proporcionaram apenas alívio parcial, sem capacidade de alterar o curso natural da doença.

A síndrome de CHAPLE é causada pela perda de uma proteína reguladora do complemento devido a mutações deletérias no gene CD55, que resulta em ativação excessiva do sistema do complemento. Com base nas observações científicas de que a hiperativação do complemento é o evento primário subjacente às manifestações da doença, foi levantada a hipótese de que a terapia de inibição do complemento pode potencialmente reverter os processos patológicos. Através de um programa compassivo, 3 pacientes CHAPLE de uma única família foram tratados com um anticorpo bloqueador de C5 do complemento chamado eculizumab, com resposta favorável (Kurolap et al. PMID: 28657861). Embora essas observações confirmem o papel primário da hiperativação do complemento na PIL associada à síndrome de CHAPLE, a patogênese das PILs não relacionadas à deficiência de CD55 (não-CHAPLE PIL) permanece desconhecida. A hipótese é que pode haver interseções patogenéticas entre CHAPLE e não-CHAPLE PILs.

Após uma observação clínica de que o eculizumabe fornece um rápido alívio clínico em pacientes CHAPLE não aparentados baseados na Turquia, semelhante ao relatório de Kurolap et al. . Paralelamente, investigações moleculares em amostras biológicas sob terapia com eculizumabe estão sendo realizadas para dissecar as principais alterações sob o bloqueio do complemento C5.

O estudo atual é baseado no uso de métodos de alto rendimento para investigar PILs, incluindo sequenciamento de exoma (para os PILs não-CHAPLE), transcriptômica, investigações de proteoma e microbioma. Os objetivos do estudo incluem; 1. Descoberta de assinaturas e biomarcadores em CHAPLE, 2. Identificação da etiologia molecular de PILs não-CHAPLE e potencialmente descoberta de novos defeitos genéticos. A aplicação integrada de genômica, transcriptoma, proteômica e microbioma visa identificar os principais mediadores e vias operacionais na patogênese das linfangiectasias intestinais. A avaliação seriada e o acompanhamento longitudinal de amostras de pacientes sob terapia com eculizumabe (anticorpo anti-complemento C5) investigam alterações dinâmicas nos perfis patológicos na síndrome de CHAPLE. Prevê-se que esses estudos irão melhorar o diagnóstico e tratamento de CHAPLE e condições relacionadas.

Os objetivos do estudo atual incluem:

1. Descobrir novos defeitos genéticos subjacentes a PILs não relacionados à deficiência de CD55.
2. Identificar assinaturas da doença de CHAPLE e PILs não-CHAPLE que podem revelar os principais mediadores da doença e novos alvos terapêuticos adicionais.
3. Explorar a eficácia do eculizumabe em um grupo maior de pacientes CHAPLE de famílias não relacionadas, com grau variável de gravidade da doença.

4. Analisar amostras de pacientes coletadas antes e durante a terapia com eculizumabe com os seguintes objetivos:

   1. Compreender as relações entre concentração de eculizumabe, função do complemento (CH50, AH50) e níveis de proteína do complemento (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba)
   2. Explorar biomarcadores de inflamação e trombose, complicações da doença que podem ocorrer em certos indivíduos afetados.