Transkriptom- und Stoffwechselanalysen der CHAPLE-Krankheit (CHAPLEOMIC)

Das CHAPLE-Syndrom ist eine neu entdeckte genetische Störung, die durch einen übermäßigen Proteinverlust im Magen-Darm-Trakt gekennzeichnet ist, der als Proteinverlust-Enteropathie bezeichnet wird. Die Krankheit manifestiert sich typischerweise in der frühen Kindheit mit Ödemen im Gesicht und an den Extremitäten in Verbindung mit Hypoalbuminämie, chronischem Durchfall, Gedeihstörungen und im Extremfall mit schweren thromboembolischen Erkrankungen, die zum vorzeitigen Tod führen können. Patienten, die von dieser neu entdeckten Krankheit betroffen sind, wurden mit konventionellen Medikamenten behandelt, darunter Medikamente gegen entzündliche Darmerkrankungen zur Reduzierung von Magen-Darm-Entzündungen, Albumin- und Immunglobulin-Ersatztherapie, Ernährungsumstellung, unterstützende Maßnahmen zur Ergänzung von Mikronährstoffen und Vitaminen, Operation zur Entfernung betroffener Darmabschnitte, unter anderem . Diese Eingriffe haben oft nur teilweise Linderung gebracht, ohne den natürlichen Verlauf der Krankheit zu verändern.

Das CHAPLE-Syndrom wird durch den Verlust eines komplementregulierenden Proteins aufgrund schädlicher Mutationen im CD55-Gen verursacht, was zu einer übermäßigen Aktivierung des Komplementsystems führt. Basierend auf den wissenschaftlichen Beobachtungen, dass die Komplementhyperaktivierung das primäre Ereignis ist, das den Krankheitsmanifestationen zugrunde liegt, wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Komplementinhibitionstherapie die pathologischen Prozesse möglicherweise umkehren kann. Im Rahmen eines Compessionate-Programms wurden 3 CHAPLE-Patienten aus einer einzigen Familie mit einem Komplement-C5-Blocker-Antikörper namens Eculizumab mit positivem Ansprechen behandelt (Kurolap et al. PMID: 28657861). Während diese Beobachtungen die primäre Rolle der Komplement-Hyperaktivierung bei PIL im Zusammenhang mit dem CHAPLE-Syndrom bestätigen, bleibt die Pathogenese von PILs, die nicht mit CD55-Mangel zusammenhängen (Nicht-CHAPLE-PIL), unbekannt. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass es möglicherweise pathogenetische Überschneidungen zwischen CHAPLE- und Nicht-CHAPLE-PILs gibt.

Nach einer klinischen Beobachtung, dass Eculizumab eine rasche klinische Linderung bei nicht verwandten CHAPLE-Patienten mit Sitz in der Türkei bewirkt, ähnlich dem Bericht von Kurolap et al., entschieden sich die Forscher dieser Studie, das klinische Ergebnis von Eculizumab bei nachfolgenden CHAPLE-Patienten zu bewerten, die mit dieser Therapie behandelt werden . Parallel dazu werden molekulare Untersuchungen an biologischen Proben unter Eculizumab-Therapie durchgeführt, um die wichtigsten Veränderungen unter Komplement-C5-Blockade zu analysieren.

Die aktuelle Studie basiert auf der Verwendung von Hochdurchsatzmethoden zur Untersuchung von PILs, einschließlich Exomsequenzierung (für die Nicht-CHAPLE-PILs), Transkriptomik-, Proteom- und Mikrobiomuntersuchungen. Zu den Zielen der Studie gehören; 1. Entdeckung von Signaturen und Biomarkern in CHAPLE, 2. Identifizierung der molekularen Ätiologie von Nicht-CHAPLE-PILs und potenzielle Entdeckung neuer Gendefekte. Die integrierte Anwendung von Genomik, Transkriptom, Proteomik und Mikrobiom zielt darauf ab, Schlüsselmediatoren und Signalwege zu identifizieren, die in der Pathogenese intestinaler Lymphangiektasien wirksam sind. Serielle Auswertung und Längsschnittuntersuchung von Patientenproben unter Therapie mit Eculizumab (Anti-Komplement-C5-Antikörper) untersucht dynamische Veränderungen der pathologischen Profile beim CHAPLE-Syndrom. Es wird erwartet, dass diese Studien die Diagnose und Behandlung von CHAPLE und verwandten Erkrankungen verbessern werden.

Zu den Zielen der aktuellen Studie gehören:

1. Um neue Gendefekte zu entdecken, die PILs zugrunde liegen, die nicht mit CD55-Mangel zusammenhängen.
2. Identifizierung von Signaturen der CHAPLE-Krankheit und Nicht-CHAPLE-PILs, die Schlüsselmediatoren der Krankheit und zusätzliche neue therapeutische Ziele aufdecken können.
3. Untersuchung der Wirksamkeit von Eculizumab in einer größeren Gruppe von CHAPLE-Patienten aus nicht verwandten Familien mit unterschiedlichem Schweregrad der Erkrankung.

4. Analyse von Patientenproben, die vor und während der Eculizumab-Therapie mit den folgenden Zielen gesammelt wurden:

   1. Zusammenhänge zwischen Eculizumab-Konzentration, Komplementfunktion (CH50, AH50) und Komplementproteinspiegeln (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba) verstehen
   2. Untersuchung von Biomarkern für Entzündungen und Thrombosen, Komplikationen der Krankheit, die bei bestimmten betroffenen Personen auftreten können.