Transcriptoma y análisis metabólicos de la enfermedad de CHAPLE (CHAPLEOMIC)

El síndrome de CHAPLE es un trastorno genético recientemente descubierto que se caracteriza por una pérdida excesiva de proteínas en el tracto gastrointestinal, lo que se conoce como enteropatía con pérdida de proteínas. La enfermedad se presenta típicamente en la primera infancia con edema facial y de las extremidades en relación con la hipoalbuminemia, diarrea crónica, retraso del crecimiento y, en casos extremos, enfermedad tromboembólica grave que puede conducir a la muerte prematura. Los pacientes afectados por esta enfermedad recientemente descubierta han sido tratados con medicamentos convencionales, incluidos medicamentos para la enfermedad inflamatoria intestinal para reducir la inflamación gastrointestinal, terapia de reemplazo de albúmina e inmunoglobulina, modificación de la dieta, medidas de apoyo para complementar micronutrientes y vitaminas, cirugía para extirpar los segmentos intestinales afectados, entre otros. . Estas intervenciones a menudo han proporcionado solo un alivio parcial, sin capacidad para alterar el curso natural de la enfermedad.

El síndrome de CHAPLE está causado por la pérdida de una proteína reguladora del complemento debido a mutaciones perjudiciales en el gen CD55, lo que da como resultado una activación excesiva del sistema del complemento. Con base en las observaciones científicas de que la hiperactivación del complemento es el evento principal que subyace a las manifestaciones de la enfermedad, se planteó la hipótesis de que la terapia de inhibición del complemento puede potencialmente revertir los procesos patológicos. A través de un programa combinado, 3 pacientes CHAPLE de una sola familia han sido tratados con un anticuerpo bloqueador del complemento C5 llamado eculizumab, con respuesta favorable (Kurolap et al. PMID: 28657861). Si bien estas observaciones confirman el papel principal de la hiperactivación del complemento en la PIL asociada con el síndrome de CHAPLE, la patogenia de las PIL no relacionadas con la deficiencia de CD55 (PIL no CHAPLE) sigue siendo desconocida. Se plantea la hipótesis de que puede haber intersecciones patogénicas entre CHAPLE y no CHAPLE PIL.

Después de una observación clínica de que eculizumab proporciona un alivio clínico rápido en pacientes CHAPLE no relacionados con sede en Turquía similar al informe de Kurolap et al., los investigadores de este estudio decidieron evaluar el resultado clínico de eculizumab entre los pacientes CHAPLE posteriores que reciben esta terapia. . Paralelamente, se están realizando investigaciones moleculares en muestras biológicas bajo terapia con eculizumab para diseccionar las alteraciones clave bajo el bloqueo del complemento C5.

El estudio actual se basa en el uso de métodos de alto rendimiento para investigar las PIL, incluida la secuenciación del exoma (para las PIL que no son CHAPLE), la transcriptómica, el proteoma y las investigaciones del microbioma. Los objetivos del estudio incluyen; 1. Descubrimiento de firmas y biomarcadores en CHAPLE, 2. Identificación de la etiología molecular de los PIL que no son CHAPLE y potencialmente descubrir nuevos defectos genéticos. La aplicación integrada de genómica, transcriptoma, proteómica y microbioma tiene como objetivo identificar mediadores clave y vías operativas en la patogenia de las linfangiectasias intestinales. La evaluación en serie y el seguimiento longitudinal de muestras de pacientes bajo terapia con eculizumab (anticuerpo C5 anti-complemento) investiga las alteraciones dinámicas en los perfiles patológicos en el síndrome de CHAPLE. Se anticipa que estos estudios mejorarán el diagnóstico y tratamiento de CHAPLE y condiciones relacionadas.

Los objetivos del estudio actual incluyen:

1. Descubrir nuevos defectos genéticos subyacentes a las PIL no relacionadas con la deficiencia de CD55.
2. Identificar las firmas de la enfermedad CHAPLE y los PIL que no son CHAPLE que pueden revelar mediadores clave de la enfermedad y nuevos objetivos terapéuticos adicionales.
3. Explorar la eficacia de eculizumab en un grupo más grande de pacientes CHAPLE de familias no emparentadas, con un grado variable de gravedad de la enfermedad.

4. Analizar muestras de pacientes recogidas antes y durante la terapia con eculizumab con los siguientes objetivos:

   1. Entender las relaciones entre la concentración de eculizumab, la función del complemento (CH50, AH50) y los niveles de proteína del complemento (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba)
   2. Explorar biomarcadores de inflamación y trombosis, complicaciones de la enfermedad que pueden presentarse en determinados individuos afectados.