Transcriptoom- en metabolische analyses van de ziekte van CHAPLE (CHAPLEOMIC)

CHAPLE-syndroom is een nieuw ontdekte genetische aandoening die wordt gekenmerkt door overmatig verlies van eiwitten in het maagdarmkanaal, aangeduid als eiwitverliezende enteropathie. De ziekte presenteert zich meestal in de vroege kinderjaren met oedeem in het gezicht en ledematen in verband met hypoalbuminemie, chronische diarree, groeiachterstand en, in extreme gevallen, ernstige trombo-embolische ziekte die kan leiden tot vroegtijdig overlijden. Patiënten die aan deze nieuw ontdekte ziekte lijden, zijn behandeld met conventionele medicijnen, waaronder medicijnen tegen inflammatoire darmaandoeningen om gastro-intestinale ontsteking te verminderen, albumine- en immunoglobulinevervangende therapie, dieetaanpassingen, ondersteunende maatregelen om micronutriënten en vitamines aan te vullen, operaties om aangetaste darmsegmenten te verwijderen, onder andere . Deze interventies hebben vaak slechts gedeeltelijke verlichting gebracht, zonder het natuurlijke beloop van de ziekte te kunnen veranderen.

Het CHAPLE-syndroom wordt veroorzaakt door het verlies van een complementregulerend eiwit als gevolg van schadelijke mutaties in het CD55-gen, wat resulteert in overmatige activering van het complementsysteem. Op basis van de wetenschappelijke waarnemingen dat complementhyperactivatie de primaire gebeurtenis is die ten grondslag ligt aan ziektemanifestaties, werd verondersteld dat complementremmingstherapie de pathologische processen mogelijk kan omkeren. Via een competitief programma zijn 3 CHAPLE-patiënten uit één familie behandeld met een complement C5-blokkerend antilichaam genaamd eculizumab, met gunstige respons (Kurolap et al. PMID: 28657861). Hoewel deze waarnemingen de primaire rol bevestigen van complement-hyperactivering bij PIL geassocieerd met het CHAPLE-syndroom, blijft de pathogenese van PIL's die niet gerelateerd zijn aan CD55-deficiëntie (niet-CHAPLE PIL) onbekend. Er wordt verondersteld dat er pathogenetische kruispunten kunnen zijn tussen CHAPLE en niet-CHAPLE PIL's.

Na een klinische observatie dat eculizumab een snelle klinische verlichting biedt bij niet-verwante CHAPLE-patiënten in Turkije, vergelijkbaar met het rapport van Kurolap et al., besloten onderzoekers van deze studie om de klinische uitkomst van eculizumab te evalueren bij daaropvolgende CHAPLE-patiënten die op deze therapie werden geplaatst. . Tegelijkertijd worden moleculaire onderzoeken uitgevoerd op biologische monsters onder eculizumab-therapie om de belangrijkste veranderingen onder complement C5-blokkade te ontleden.

De huidige studie is gebaseerd op het gebruik van high-throughput-methoden om PIL's te onderzoeken, waaronder exome-sequencing (voor de niet-CHAPLE PIL's), transcriptomics, proteoom- en microbioomonderzoeken. De doelstellingen van de studie omvatten; 1. Ontdekking van handtekeningen en biomarkers in CHAPLE, 2. Identificatie van de moleculaire etiologie van niet-CHAPLE PIL's en mogelijke ontdekking van nieuwe gendefecten. De geïntegreerde toepassing van genomica, transcriptoom, proteomica en microbioom heeft tot doel de belangrijkste mediatoren en routes te identificeren die werkzaam zijn in de pathogenese van intestinale lymfangiëctasieën. Seriële evaluatie en longitudinale follow-up van patiëntmonsters onder behandeling met eculizumab (anti-complement C5-antilichaam) onderzoekt dynamische veranderingen in de pathologische profielen bij het CHAPLE-syndroom. Verwacht wordt dat deze onderzoeken de diagnose en behandeling van CHAPLE en aanverwante aandoeningen zullen verbeteren.

Doelen van de huidige studie zijn onder meer:

1. Om nieuwe gendefecten te ontdekken die ten grondslag liggen aan PIL's die geen verband houden met CD55-deficiëntie.
2. Om kenmerken van CHAPLE-ziekte en niet-CHAPLE PIL's te identificeren die belangrijke mediatoren van ziekte en aanvullende nieuwe therapeutische doelen kunnen onthullen.
3. Om de werkzaamheid van eculizumab te onderzoeken bij een grotere groep CHAPLE-patiënten uit niet-verwante families, met variabele ernst van de ziekte.

4. Patiëntmonsters analyseren die vóór en tijdens de behandeling met eculizumab zijn verzameld met de volgende doelstellingen:

   1. De relaties begrijpen tussen eculizumab-concentratie, complementfunctie (CH50, AH50) en complementeiwitniveaus (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba)
   2. Om biomarkers van ontsteking en trombose te onderzoeken, complicaties van de ziekte die kunnen optreden bij bepaalde getroffen personen.