CHAPLE-taudin transkriptio- ja metaboliset analyysit (CHAPLEOMIC)

CHAPLE-oireyhtymä on äskettäin löydetty geneettinen sairaus, jolle on tunnusomaista liiallinen proteiinien menetys maha-suolikanavassa, jota kutsutaan proteiinia menettäväksi enteropatiaksi. Tauti esiintyy tyypillisesti varhaislapsuudessa kasvojen ja raajojen turvotuksena, joka liittyy hypoalbuminemiaan, krooniseen ripuliin, menestymisen epäonnistumiseen ja äärimmäisissä tapauksissa vakavaan tromboemboliseen sairauteen, joka voi johtaa ennenaikaiseen kuolemaan. Tämän äskettäin löydetyn taudin vaivaamia potilaita on hoidettu perinteisillä lääkkeillä, mukaan lukien tulehdukselliset suolistosairaudet vähentävät maha-suolikanavan tulehdusta, albumiini- ja immunoglobuliinikorvaushoito, ruokavalion muuttaminen, tukitoimenpiteet hivenravinteiden ja vitamiinien täydentämiseksi, leikkaus, jolla poistetaan sairaita suolen osia. . Nämä toimenpiteet ovat usein tuottaneet vain osittaista helpotusta, eivätkä ne ole voineet muuttaa taudin luonnollista kulkua.

CHAPLE-oireyhtymä johtuu komplementin säätelyproteiinin katoamisesta CD55-geenin haitallisten mutaatioiden vuoksi, mikä johtaa komplementtijärjestelmän liialliseen aktivaatioon. Niiden tieteellisten havaintojen perusteella, joiden mukaan komplementin hyperaktivaatio on ensisijainen sairauden ilmenemismuotojen taustalla oleva tapahtuma, oletettiin, että komplementin estohoito voi mahdollisesti kääntää patologiset prosessit. Palkitsemisohjelman kautta 3 CHAPLE-potilasta yhdestä perheestä on hoidettu komplementti-C5-salpaaja-vasta-aineella, nimeltään ekulitsumabi, suotuisalla vasteella (Kurolap et al. PMID: 28657861). Vaikka nämä havainnot vahvistavat komplementin hyperaktivaation ensisijaisen roolin PIL:ssä, joka liittyy CHAPLE-oireyhtymään, CD55-puutteeseen liittymättömien PIL:ien patogeneesi (ei-CHAPLE PIL) on edelleen tuntematon. Oletuksena on, että CHAPLE- ja muiden kuin CHAPLE-pillien välillä voi olla patogeneettisiä risteyksiä.

Kliinisen havainnon perusteella, jonka mukaan ekulitsumabi tarjoaa nopean kliinisen helpotuksen Turkissa oleville CHAPLE-potilaille, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin Kurolap et al.:n raportissa, tämän tutkimuksen tutkijat päättivät arvioida ekulitsumabin kliinisiä tuloksia myöhemmillä CHAPLE-potilailla, joille on määrätty tämä hoito. . Samanaikaisesti tehdään molekyylitutkimuksia biologisista näytteistä ekulitsumabihoidon aikana keskeisten muutosten selvittämiseksi komplementin C5-salpauksen aikana.

Tämä tutkimus perustuu korkean suorituskyvyn menetelmien käyttöön PIL-solujen tutkimisessa, mukaan lukien eksomien sekvensointi (ei-CHAPLE-PIL:ille), transkriptomiikka, proteomi- ja mikrobiomitutkimukset. Tutkimuksen tavoitteita ovat mm. 1. Signatureiden ja biomarkkerien löytäminen CHAPLEsta, 2. Muiden kuin CHAPLE-PIL:ien molekyylien etiologian tunnistaminen ja mahdollisesti uusien geenivirheiden löytäminen. Genomiikan, transkription, proteomiikan ja mikrobiomin integroidulla sovelluksella pyritään tunnistamaan keskeiset välittäjät ja reitit, jotka toimivat suoliston lymfangiektasiaen patogeneesissä. Potilasnäytteiden sarjaarviointi ja pitkittäinen seuranta ekulitsumabihoidon (anti-komplementti C5-vasta-aine) aikana tutkii CHAPLE-oireyhtymän patologisten profiilien dynaamisia muutoksia. Näiden tutkimusten odotetaan parantavan CHAPLEn ja siihen liittyvien sairauksien diagnosointia ja hoitoa.

Tämänhetkisen tutkimuksen tavoitteita ovat mm.

1. Löytää uusia geenivirheitä, jotka ovat PIL:ien taustalla, jotka eivät liity CD55-puutteeseen.
2. Tunnistaa CHAPLE-taudin ja muiden kuin CHAPLE-PIL-lääkkeiden tunnusmerkit, jotka voivat paljastaa taudin keskeisiä välittäjiä ja uusia uusia terapeuttisia kohteita.
3. Tutkia ekulitsumabin tehoa suuremmassa ryhmässä CHAPLE-potilaita, jotka ovat peräisin toisistaan ​​riippumattomista perheistä, joilla sairauden vakavuus vaihtelee.

4. Analysoida ennen ekulitsumabihoitoa ja sen aikana kerättyjä potilasnäytteitä seuraavilla tavoitteilla:

   1. Ymmärtää ekulitsumabipitoisuuden, komplementin toiminnan (CH50, AH50) ja komplementtiproteiinitasojen (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba) välisiä suhteita
   2. Tutkia tulehduksen ja tromboosin biomarkkereita, taudin komplikaatioita, joita voi esiintyä tietyillä sairastuneilla henkilöillä.