- ICH GCP
- Реестр клинических исследований США
- Клиническое испытание NCT03950804
Транскриптом и метаболический анализ болезни CHAPLE (CHAPLEOMIC)
Транскриптомный и метаболический анализы у пациентов с болезнью CHAPLE, получавших или не получавших лечение экулизумабом
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Синдром CHAPLE — недавно обнаруженное генетическое заболевание, характеризующееся чрезмерной потерей белков в желудочно-кишечном тракте, известное как энтеропатия с потерей белков. Заболевание обычно проявляется в раннем детстве отеком лица и конечностей в связи с гипоальбуминемией, хронической диареей, задержкой развития и, в крайних случаях, тяжелой тромбоэмболической болезнью, которая может привести к преждевременной смерти. Пациентов, страдающих этим недавно обнаруженным заболеванием, лечили обычными лекарствами, в том числе препаратами от воспалительных заболеваний кишечника для уменьшения воспаления желудочно-кишечного тракта, заместительной терапией альбумином и иммуноглобулином, модификацией диеты, поддерживающими мерами с добавлением питательных микроэлементов и витаминов, хирургическим вмешательством по удалению пораженных сегментов кишечника, среди прочего. . Эти вмешательства часто приносили лишь частичное облегчение и не могли изменить естественное течение болезни.
Синдром CHAPLE вызывается потерей регуляторного белка комплемента из-за вредных мутаций в гене CD55, что приводит к чрезмерной активации системы комплемента. На основании научных наблюдений о том, что первичным событием, лежащим в основе проявлений заболевания, является гиперактивация комплемента, было высказано предположение, что терапия ингибированием комплемента потенциально может обратить вспять патологические процессы. В рамках льготной программы 3 пациента CHAPLE из одной семьи получали лечение антителом к блокатору комплемента C5, называемым экулизумабом, с благоприятным ответом (Kurolap et al. PMID: 28657861). Хотя эти наблюдения подтверждают основную роль гиперактивации комплемента в PIL, связанном с синдромом CHAPLE, патогенез PIL, не связанных с дефицитом CD55 (non-CHAPLE PIL), остается неизвестным. Предполагается, что между CHAPLE и не-CHAPLE PIL могут существовать патогенетические пересечения.
После клинического наблюдения, что экулизумаб обеспечивает быстрое клиническое облегчение у неродственных пациентов с CHAPLE в Турции, аналогично отчету Kurolap et al., исследователи этого исследования решили оценить клинический результат экулизумаба среди последующих пациентов с CHAPLE, которым была назначена эта терапия. . Параллельно проводятся молекулярные исследования биологических образцов при терапии экулизумабом для выявления ключевых изменений при блокаде комплемента С5.
Текущее исследование основано на использовании высокопроизводительных методов исследования PIL, включая экзомное секвенирование (для PIL, не относящихся к CHAPLE), транскриптомику, исследования протеома и микробиома. Цели исследования включают в себя; 1. Обнаружение сигнатур и биомаркеров в CHAPLE, 2. Определение молекулярной этиологии PIL, не относящихся к CHAPLE, и потенциальное обнаружение новых генных дефектов. Интегрированное применение геномики, транскриптома, протеомики и микробиома направлено на выявление ключевых медиаторов и путей, действующих в патогенезе кишечных лимфангиэктазий. Серийная оценка и длительное наблюдение за образцами пациентов, получающих терапию экулизумабом (антитело против комплемента C5), исследует динамические изменения патологических профилей при синдроме CHAPLE. Ожидается, что эти исследования улучшат диагностику и лечение CHAPLE и связанных с ним состояний.
Цели текущего исследования включают в себя:
- Обнаружить новые генные дефекты, лежащие в основе PIL, не связанные с дефицитом CD55.
- Для выявления признаков болезни CHAPLE и PIL, не относящихся к CHAPLE, которые могут выявить ключевые медиаторы заболевания и дополнительные новые терапевтические мишени.
- Изучить эффективность экулизумаба в большей группе пациентов CHAPLE из неродственных семей с различной степенью тяжести заболевания.
Анализ образцов пациентов, собранных до и во время терапии экулизумабом, со следующими целями:
- Чтобы понять взаимосвязь между концентрацией экулизумаба, функцией комплемента (CH50, AH50) и уровнями белка комплемента (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba)
- Изучить биомаркеры воспаления и тромбоза, осложнения заболевания, которые могут возникать у определенных больных.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Ahmet O Özen, M.D.
- Номер телефона: 905357400857
- Электронная почта: ahmet.ozen@marmara.edu.tr
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Nurhan Kasap, M.D.
- Номер телефона: 905357400857
- Электронная почта: n_aruci@hotmail.com
Места учебы
-
-
-
Istanbul, Турция
- Рекрутинг
- Marmara University
-
Контакт:
- Ahmet O Özen, M.D.
- Номер телефона: 905357400857
- Электронная почта: ahmet.ozen@marmara.edu.tr
-
Контакт:
- Nurhan Kasap, M.D.
- Номер телефона: 905357400857
- Электронная почта: mailto:n_aruci@hotmail.com
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с диагнозом PIL формируют исследовательские группы и считаются подходящими для исследования, если нет риска, связанного с забором крови.
- Пациенты с синдромом CHAPLE, получающие терапию экулизумабом и давшие согласие на участие в этом исследовании, находятся под проспективным наблюдением и собираются клинические данные. Сбор биологических образцов и молекулярные исследования должны проводиться только в том случае, если пациент готов предоставить биологические образцы, включая периферическую кровь и кал.
Критерий исключения:
- Наличие сопутствующего заболевания, которое приводит к гипопротеинемии на момент начала приема экулизумаба, например потеря белка с мочой или заболевание печени, влияющее на выработку белков печенью.
- Сопутствующее заболевание, приводящее к вторичной кишечной лимфангиэктазии, например родничковая операция при врожденном пороке сердца.
- Нестабильное клиническое состояние, не позволяющее взять кровь, например, тяжелая анемия.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Когорта
- Временные перспективы: Перспективный
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
---|---|
Пациенты CHAPLE без лечения экулизумабом
Пациентам с подозрением на синдром CHAPLE проводят проточную цитометрию на основе окрашивания поверхности CD55 образцов периферической крови.
У пациентов с потерей экспрессии белка CD55 диагностируется синдром CHAPLE.
Подгруппа пациентов CHAPLE описывает только легкие симптомы и не лечится экулизумабом, но тщательно контролируется на предмет любого прогрессирования заболевания.
|
|
Субъекты контроля - без вмешательства
Здоровые субъекты без истории каких-либо хронических заболеваний.
Все исследовательские анализы выполняются как в случае, так и в контрольной группе.
Таким образом, биологические образцы того же типа, взятые в контрольной группе, одновременно собираются в контрольной группе.
|
|
PIL, не относящиеся к CHAPLE
Пациенты с PIL с интактным CD55 по данным проточной цитометрии проходят генетическое тестирование, чтобы исключить возможную миссенс-мутацию в гене CD55, которая нарушает его функцию при сохранении экспрессии белка.
В целом, пациенты и их родители проходят экзомное секвенирование как трио и исследуются на наличие потенциальных генных мутаций, лежащих в основе их заболевания.
PIL, не относящиеся к CHAPLE, также исследуются с помощью высокопроизводительного исследования, аналогично пациентам с CHAPLE.
|
|
Пациенты CHAPLE, получающие экулизумаб
Среди пациентов CHAPLE есть подгруппа, получающая лечение экулизумабом.
Этих пациентов проспективно наблюдают, и биологические образцы собирают в начале исследования, а также периодически во время лечения.
Экулизумаб (Soliris) предоставляется пациентам CHAPLE не по прямому назначению после одобрения запроса врача Турецким агентством по лекарственным средствам и медицинским устройствам (TMMDA) Министерства здравоохранения Турции.
Дозировка и интервал введения препарата определяются по рекомендациям производителя, исходя из массы тела пациентов.
|
Пациенты получают экулизумаб по усмотрению лечащего врача.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Лечение энтеропатии с потерей белка
Временное ограничение: 3-6 месяцев
|
Уровень белков крови в сыворотке должен нормализоваться.
По крайней мере, 2 из 3 параметров, включая альбумин, общий белок и иммуноглобулин G, должны достичь возрастной нормы.
|
3-6 месяцев
|
Реверсия характерных для пациента основных симптомов
Временное ограничение: 12-18 месяцев
|
Основные симптомы варьируют у пациентов с CHAPLE.
Симптомы, присутствующие у конкретного пациента, должны быть скорректированы в ходе терапии.
|
12-18 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Реверсирование других системных компонентов заболевания.
Временное ограничение: 12-18 месяцев
|
Например, тромбоз, энтероколит, дефицит микронутриентов и т. д.
|
12-18 месяцев
|
Коррекция предшествующих биохимических и рентгенологических отклонений
Временное ограничение: 6-18 месяцев
|
Например, дефицит микронутриентов, тромбоцитоз; утолщение стенки кишки, усиление контраста, реканализация тромбированного сегмента сосуда и др.
|
6-18 месяцев
|
Прекращение приема предыдущих лекарств
Временное ограничение: 3-18 месяцев
|
Будет контролироваться постоянная потребность в предыдущих лекарствах для лечения различных проявлений синдрома CHAPLE.
|
3-18 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Michael J Lenardo, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Ozen A, Comrie WA, Ardy RC, Dominguez Conde C, Dalgic B, Beser OF, Morawski AR, Karakoc-Aydiner E, Tutar E, Baris S, Ozcay F, Serwas NK, Zhang Y, Matthews HF, Pittaluga S, Folio LR, Unlusoy Aksu A, McElwee JJ, Krolo A, Kiykim A, Baris Z, Gulsan M, Ogulur I, Snapper SB, Houwen RHJ, Leavis HL, Ertem D, Kain R, Sari S, Erkan T, Su HC, Boztug K, Lenardo MJ. CD55 Deficiency, Early-Onset Protein-Losing Enteropathy, and Thrombosis. N Engl J Med. 2017 Jul 6;377(1):52-61. doi: 10.1056/NEJMoa1615887. Epub 2017 Jun 28.
- Ozen A. CHAPLE syndrome uncovers the primary role of complement in a familial form of Waldmann's disease. Immunol Rev. 2019 Jan;287(1):20-32. doi: 10.1111/imr.12715.
- Ozen A, Comrie WA, Lenardo MJ. CD55 Deficiency and Protein-Losing Enteropathy. N Engl J Med. 2017 Oct 12;377(15):1499-1500. doi: 10.1056/NEJMc1710011. No abstract available.
- Kurolap A, Eshach Adiv O, Hershkovitz T, Tabib A, Karbian N, Paperna T, Mory A, Vachyan A, Slijper N, Steinberg R, Zohar Y, Mevorach D, Baris Feldman H. Eculizumab Is Safe and Effective as a Long-term Treatment for Protein-losing Enteropathy Due to CD55 Deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019 Mar;68(3):325-333. doi: 10.1097/MPG.0000000000002198.
- Kurolap A, Eshach-Adiv O, Hershkovitz T, Paperna T, Mory A, Oz-Levi D, Zohar Y, Mandel H, Chezar J, Azoulay D, Peleg S, Half EE, Yahalom V, Finkel L, Weissbrod O, Geiger D, Tabib A, Shaoul R, Magen D, Bonstein L, Mevorach D, Baris HN. Loss of CD55 in Eculizumab-Responsive Protein-Losing Enteropathy. N Engl J Med. 2017 Jul 6;377(1):87-89. doi: 10.1056/NEJMc1707173. Epub 2017 Jun 28. No abstract available.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания пищеварительной системы
- Лимфатические заболевания
- Врожденные аномалии
- Желудочно-кишечные заболевания
- Лимфатические аномалии
- Кишечные заболевания
- Энтеропатии с потерей белка
- Лимфангиэктазия
- Лимфангиэктазы, кишечные
- Физиологические эффекты лекарств
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Дополнительные инактивирующие агенты
- Экулизумаб
Другие идентификационные номера исследования
- 09.2018.242
- ZIAAI000717-22 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Экулизумаб для инъекций
-
Green Cross CorporationЗавершенный
-
LaNova Medicines Development Co., Ltd.Shanghai Zhongshan Hospital; First Affiliated Hospital of Zhejiang University; Sir... и другие соавторыПрекращеноПродвинутая солидная опухольКитай
-
Luye Pharma Group Ltd.Shan Dong Boan Biotechnology Co., Ltd(Co-sponsor)Еще не набираютВозрастная дегенерация желтого пятна
-
Vanderbilt University Medical CenterNational Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)Рекрутинг
-
Istanbul UniversityРекрутинг
-
Texas Heart InstituteCHI St. Luke's Health, TexasЗавершенныйИшемическая кардиомиопатияСоединенные Штаты
-
Carmot Therapeutics, Inc.ЗавершенныйДиабетСоединенные Штаты
-
AHS Cancer Control AlbertaПрекращеноНовообразование молочной железыКанада
-
University of Colorado, DenverNational Center for Advancing Translational Sciences (NCATS)ЗавершенныйОжирение | Синдром поликистозных яичников | Стеатоз печениСоединенные Штаты
-
Elaine HusniПрекращено