Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Транскриптом и метаболический анализ болезни CHAPLE (CHAPLEOMIC)

13 августа 2019 г. обновлено: Ahmet Ozen, Marmara University

Транскриптомный и метаболический анализы у пациентов с болезнью CHAPLE, получавших или не получавших лечение экулизумабом

CHAPLE-синдром (гиперактивация комплемента, ангиопатический тромбоз, энтеропатия с потерей белка) — недавно открытое генетическое заболевание, вызываемое вредными мутациями в гене CD55. Пациенты часто страдают от хронических проявлений, которые могут привести к опасным для жизни осложнениям, несмотря на традиционные варианты лечения. Причиной потери желудочно-кишечного белка является искажение млечных желез в кишечнике, называемое первичной кишечной лимфангиэктазией (ПИЛ). Существует вторая группа пациентов с PIL с интактным CD55, называемая здесь «PIL без CHAPLE». Настоящее исследование направлено на изучение сигнатур CHAPLE и не-CHAPLE PIL, обнаружение молекулярных мишеней, поддающихся лечению, и определение биомаркеров, которые могут направлять терапию. Подгруппа пациентов с синдромом CHAPLE получает лечение блокаторами комплемента C5, экулизумабом, не по прямому назначению. Это исследование включает серийный транскриптом и метаболическое профилирование биологических образцов при терапии экулизумабом и коррелирует их с клиническим ответом. В целом, цель этого исследования состоит в том, чтобы интегрировать клинические данные и подходы к высокопроизводительному метаболическому профилированию, чтобы лучше охарактеризовать этиологию PIL и разработать новые терапевтические подходы.

Обзор исследования

Подробное описание

Синдром CHAPLE — недавно обнаруженное генетическое заболевание, характеризующееся чрезмерной потерей белков в желудочно-кишечном тракте, известное как энтеропатия с потерей белков. Заболевание обычно проявляется в раннем детстве отеком лица и конечностей в связи с гипоальбуминемией, хронической диареей, задержкой развития и, в крайних случаях, тяжелой тромбоэмболической болезнью, которая может привести к преждевременной смерти. Пациентов, страдающих этим недавно обнаруженным заболеванием, лечили обычными лекарствами, в том числе препаратами от воспалительных заболеваний кишечника для уменьшения воспаления желудочно-кишечного тракта, заместительной терапией альбумином и иммуноглобулином, модификацией диеты, поддерживающими мерами с добавлением питательных микроэлементов и витаминов, хирургическим вмешательством по удалению пораженных сегментов кишечника, среди прочего. . Эти вмешательства часто приносили лишь частичное облегчение и не могли изменить естественное течение болезни.

Синдром CHAPLE вызывается потерей регуляторного белка комплемента из-за вредных мутаций в гене CD55, что приводит к чрезмерной активации системы комплемента. На основании научных наблюдений о том, что первичным событием, лежащим в основе проявлений заболевания, является гиперактивация комплемента, было высказано предположение, что терапия ингибированием комплемента потенциально может обратить вспять патологические процессы. В рамках льготной программы 3 пациента CHAPLE из одной семьи получали лечение антителом к ​​блокатору комплемента C5, называемым экулизумабом, с благоприятным ответом (Kurolap et al. PMID: 28657861). Хотя эти наблюдения подтверждают основную роль гиперактивации комплемента в PIL, связанном с синдромом CHAPLE, патогенез PIL, не связанных с дефицитом CD55 (non-CHAPLE PIL), остается неизвестным. Предполагается, что между CHAPLE и не-CHAPLE PIL могут существовать патогенетические пересечения.

После клинического наблюдения, что экулизумаб обеспечивает быстрое клиническое облегчение у неродственных пациентов с CHAPLE в Турции, аналогично отчету Kurolap et al., исследователи этого исследования решили оценить клинический результат экулизумаба среди последующих пациентов с CHAPLE, которым была назначена эта терапия. . Параллельно проводятся молекулярные исследования биологических образцов при терапии экулизумабом для выявления ключевых изменений при блокаде комплемента С5.

Текущее исследование основано на использовании высокопроизводительных методов исследования PIL, включая экзомное секвенирование (для PIL, не относящихся к CHAPLE), транскриптомику, исследования протеома и микробиома. Цели исследования включают в себя; 1. Обнаружение сигнатур и биомаркеров в CHAPLE, 2. Определение молекулярной этиологии PIL, не относящихся к CHAPLE, и потенциальное обнаружение новых генных дефектов. Интегрированное применение геномики, транскриптома, протеомики и микробиома направлено на выявление ключевых медиаторов и путей, действующих в патогенезе кишечных лимфангиэктазий. Серийная оценка и длительное наблюдение за образцами пациентов, получающих терапию экулизумабом (антитело против комплемента C5), исследует динамические изменения патологических профилей при синдроме CHAPLE. Ожидается, что эти исследования улучшат диагностику и лечение CHAPLE и связанных с ним состояний.

Цели текущего исследования включают в себя:

  1. Обнаружить новые генные дефекты, лежащие в основе PIL, не связанные с дефицитом CD55.
  2. Для выявления признаков болезни CHAPLE и PIL, не относящихся к CHAPLE, которые могут выявить ключевые медиаторы заболевания и дополнительные новые терапевтические мишени.
  3. Изучить эффективность экулизумаба в большей группе пациентов CHAPLE из неродственных семей с различной степенью тяжести заболевания.
  4. Анализ образцов пациентов, собранных до и во время терапии экулизумабом, со следующими целями:

    1. Чтобы понять взаимосвязь между концентрацией экулизумаба, функцией комплемента (CH50, AH50) и уровнями белка комплемента (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba)
    2. Изучить биомаркеры воспаления и тромбоза, осложнения заболевания, которые могут возникать у определенных больных.

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Ожидаемый)

60

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Ahmet O Özen, M.D.
  • Номер телефона: 905357400857
  • Электронная почта: ahmet.ozen@marmara.edu.tr

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Nurhan Kasap, M.D.
  • Номер телефона: 905357400857
  • Электронная почта: n_aruci@hotmail.com

Места учебы

      • Istanbul, Турция
        • Рекрутинг
        • Marmara University
        • Контакт:
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

Не старше 60 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Метод выборки

Невероятностная выборка

Исследуемая популяция

Все пациенты с PIL, включая CHAPLE и PIL, не входящие в CHAPLE, должны быть включены в исследование. Среди пациентов CHAPLE, получающих терапию экулизумабом, проводится проспективное наблюдение. Здоровые лица соответствующего возраста составляют контрольную группу.

Описание

Критерии включения:

  1. Пациенты с диагнозом PIL формируют исследовательские группы и считаются подходящими для исследования, если нет риска, связанного с забором крови.
  2. Пациенты с синдромом CHAPLE, получающие терапию экулизумабом и давшие согласие на участие в этом исследовании, находятся под проспективным наблюдением и собираются клинические данные. Сбор биологических образцов и молекулярные исследования должны проводиться только в том случае, если пациент готов предоставить биологические образцы, включая периферическую кровь и кал.

Критерий исключения:

  1. Наличие сопутствующего заболевания, которое приводит к гипопротеинемии на момент начала приема экулизумаба, например потеря белка с мочой или заболевание печени, влияющее на выработку белков печенью.
  2. Сопутствующее заболевание, приводящее к вторичной кишечной лимфангиэктазии, например родничковая операция при врожденном пороке сердца.
  3. Нестабильное клиническое состояние, не позволяющее взять кровь, например, тяжелая анемия.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Наблюдательные модели: Когорта
  • Временные перспективы: Перспективный

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Вмешательство/лечение
Пациенты CHAPLE без лечения экулизумабом
Пациентам с подозрением на синдром CHAPLE проводят проточную цитометрию на основе окрашивания поверхности CD55 образцов периферической крови. У пациентов с потерей экспрессии белка CD55 диагностируется синдром CHAPLE. Подгруппа пациентов CHAPLE описывает только легкие симптомы и не лечится экулизумабом, но тщательно контролируется на предмет любого прогрессирования заболевания.
Субъекты контроля - без вмешательства
Здоровые субъекты без истории каких-либо хронических заболеваний. Все исследовательские анализы выполняются как в случае, так и в контрольной группе. Таким образом, биологические образцы того же типа, взятые в контрольной группе, одновременно собираются в контрольной группе.
PIL, не относящиеся к CHAPLE
Пациенты с PIL с интактным CD55 по данным проточной цитометрии проходят генетическое тестирование, чтобы исключить возможную миссенс-мутацию в гене CD55, которая нарушает его функцию при сохранении экспрессии белка. В целом, пациенты и их родители проходят экзомное секвенирование как трио и исследуются на наличие потенциальных генных мутаций, лежащих в основе их заболевания. PIL, не относящиеся к CHAPLE, также исследуются с помощью высокопроизводительного исследования, аналогично пациентам с CHAPLE.
Пациенты CHAPLE, получающие экулизумаб
Среди пациентов CHAPLE есть подгруппа, получающая лечение экулизумабом. Этих пациентов проспективно наблюдают, и биологические образцы собирают в начале исследования, а также периодически во время лечения. Экулизумаб (Soliris) предоставляется пациентам CHAPLE не по прямому назначению после одобрения запроса врача Турецким агентством по лекарственным средствам и медицинским устройствам (TMMDA) Министерства здравоохранения Турции. Дозировка и интервал введения препарата определяются по рекомендациям производителя, исходя из массы тела пациентов.
Пациенты получают экулизумаб по усмотрению лечащего врача.
Другие имена:
  • Солирис

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Лечение энтеропатии с потерей белка
Временное ограничение: 3-6 месяцев
Уровень белков крови в сыворотке должен нормализоваться. По крайней мере, 2 из 3 параметров, включая альбумин, общий белок и иммуноглобулин G, должны достичь возрастной нормы.
3-6 месяцев
Реверсия характерных для пациента основных симптомов
Временное ограничение: 12-18 месяцев
Основные симптомы варьируют у пациентов с CHAPLE. Симптомы, присутствующие у конкретного пациента, должны быть скорректированы в ходе терапии.
12-18 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Реверсирование других системных компонентов заболевания.
Временное ограничение: 12-18 месяцев
Например, тромбоз, энтероколит, дефицит микронутриентов и т. д.
12-18 месяцев
Коррекция предшествующих биохимических и рентгенологических отклонений
Временное ограничение: 6-18 месяцев
Например, дефицит микронутриентов, тромбоцитоз; утолщение стенки кишки, усиление контраста, реканализация тромбированного сегмента сосуда и др.
6-18 месяцев
Прекращение приема предыдущих лекарств
Временное ограничение: 3-18 месяцев
Будет контролироваться постоянная потребность в предыдущих лекарствах для лечения различных проявлений синдрома CHAPLE.
3-18 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Следователи

  • Директор по исследованиям: Michael J Lenardo, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

15 июня 2018 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

15 сентября 2019 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

15 июня 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 мая 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 мая 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

15 мая 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

14 августа 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

13 августа 2019 г.

Последняя проверка

1 августа 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Экулизумаб для инъекций

Подписаться