CHAPLE 질병의 전사체 및 대사 분석 (CHAPLEOMIC)

CHAPLE 증후군은 위장관에서 과도한 단백질 손실을 특징으로 하는 새로 발견된 유전 질환으로 단백질 소실 장병증이라고 합니다. 이 질병은 일반적으로 저알부민혈증, 만성 설사, 성장 장애, 심한 경우 조기 사망으로 이어질 수 있는 심각한 혈전색전증과 관련하여 안면 및 사지 부종과 함께 어린 시절에 나타납니다. 새로 발견된 이 질병에 걸린 환자들은 위장 염증을 줄이기 위한 염증성 장질환 약물, 알부민 및 면역글로불린 대체 요법, 식이 조절, 미량영양소 및 비타민 보충을 위한 보조 조치, 영향을 받은 장 부분을 제거하기 위한 수술 등 기존의 약물 치료를 받았습니다. . 이러한 개입은 질병의 자연 경과를 변경할 수 있는 능력 없이 종종 부분적인 완화만 제공했습니다.

CHAPLE 증후군은 CD55 유전자의 유해한 돌연변이로 인한 보체 조절 단백질의 손실로 인해 발생하며, 이로 인해 보체 시스템이 과도하게 활성화됩니다. 보체 과활성화가 질병 징후의 기저를 이루는 주요 사건이라는 과학적 관찰에 기초하여, 보체 억제 요법이 잠재적으로 병리학적 과정을 역전시킬 수 있다는 가설을 세웠습니다. 보상 프로그램을 통해 한 가족의 3명의 CHAPLE 환자가 eculizumab이라는 보체 C5 차단 항체로 치료를 받았고 반응이 좋았습니다(Kurolap et al. PMID: 28657861). 이러한 관찰이 CHAPLE 증후군과 관련된 PIL에서 보체 과다 활성화의 주요 역할을 확인하는 반면, CD55 결핍과 관련되지 않은 PIL(비-CHAPLE PIL)의 병인은 알려지지 않은 상태로 남아 있습니다. CHAPLE과 비 CHAPLE PIL 사이에 병원성 교차점이 있을 수 있다는 가설이 있습니다.

Kurolap 등의 보고서와 유사하게 eculizumab이 터키에 기반을 둔 관련 없는 CHAPLE 환자에게 빠른 임상적 완화를 제공한다는 임상 관찰에 따라, 이 연구의 연구자들은 이 요법을 받는 후속 CHAPLE 환자들 사이에서 eculizumab의 임상 결과를 평가하기로 결정했습니다. . 병행하여 eculizumab 치료 하에서 생물학적 샘플에 대한 분자 조사가 보체 C5 차단 하에서 주요 변경을 해부하기 위해 수행되고 있습니다.

현재 연구는 exome sequencing(non-CHAPLE PIL의 경우), transcriptomics, proteome 및 microbiome 조사를 포함하여 PIL을 조사하기 위한 고처리량 방법의 사용을 기반으로 합니다. 연구의 목적은 다음과 같습니다. 1. CHAPLE의 시그니처 및 바이오마커 발견, 2. non-CHAPLE PIL의 분자적 병인 규명 및 잠재적으로 새로운 유전자 결함 발견. 유전체학, 트랜스크립톰, 프로테오믹스 및 마이크로바이옴의 통합 적용은 장 림프관확장증의 병인에서 작동하는 주요 매개체 및 경로를 식별하는 것을 목표로 합니다. 에쿨리주맙(항보체 C5 항체) 요법 하에서 환자 샘플의 연속 평가 및 종적 추적 조사는 CHAPLE 증후군의 병리학적 프로필의 동적 변경을 조사합니다. 이러한 연구가 CHAPLE 및 관련 질환의 진단 및 치료를 개선할 것으로 기대됩니다.

현재 연구의 목표는 다음과 같습니다.

1. CD55 결핍과 관련되지 않은 PIL의 기저에 있는 새로운 유전자 결함을 발견합니다.
2. 질병의 주요 매개체 및 추가적인 새로운 치료 표적을 밝힐 수 있는 CHAPLE 질병 및 비-CHAPLE PIL의 시그니처를 식별합니다.
3. 다양한 정도의 질병 중증도와 함께 혈연 관계가 아닌 더 큰 CHAPLE 환자 그룹에서 eculizumab의 효능을 탐색합니다.

4. 다음 목적으로 eculizumab 치료 전과 치료 중에 수집된 환자 샘플을 분석합니다.

   1. eculizumab 농도, 보체 기능(CH50, AH50) 및 보체 단백질 수준(C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba) 사이의 관계 이해
   2. 염증 및 혈전증의 바이오마커, 영향을 받은 특정 개체에서 발생할 수 있는 질병의 합병증을 탐색합니다.