Analizy transkryptomu i metabolizmu choroby CHAPLE (CHAPLEOMIC)

Zespół CHAPLE'a to nowo odkryta choroba genetyczna charakteryzująca się nadmierną utratą białek w przewodzie pokarmowym, określana jako enteropatia z utratą białka. Choroba zwykle objawia się we wczesnym dzieciństwie obrzękiem twarzy i kończyn w związku z hipoalbuminemią, przewlekłą biegunką, brakiem wzrostu i, w skrajnych przypadkach, ciężką chorobą zakrzepowo-zatorową, która może prowadzić do przedwczesnej śmierci. Pacjenci dotknięci tą nowo odkrytą chorobą byli leczeni konwencjonalnymi lekami, w tym lekami na nieswoiste zapalenia jelit w celu zmniejszenia stanu zapalnego przewodu pokarmowego, albuminową i immunoglobulinową terapią zastępczą, modyfikacją diety, środkami wspomagającymi uzupełnienie mikroelementów i witamin, operacjami usunięcia dotkniętych odcinków jelit, m.in. . Te interwencje często przynosiły tylko częściową ulgę, bez możliwości zmiany naturalnego przebiegu choroby.

Zespół CHAPLE jest spowodowany utratą białka regulatorowego dopełniacza z powodu szkodliwych mutacji w genie CD55, co skutkuje nadmierną aktywacją układu dopełniacza. Na podstawie obserwacji naukowych, że hiperaktywacja dopełniacza jest głównym zdarzeniem leżącym u podstaw objawów choroby, postawiono hipotezę, że terapia hamowania dopełniacza może potencjalnie odwrócić procesy patologiczne. W ramach programu współczucia 3 pacjentów CHAPLE z jednej rodziny było leczonych przeciwciałem blokującym C5 dopełniacza zwanym ekulizumabem, z korzystną odpowiedzią (Kurolap i wsp. PMID: 28657861). Chociaż obserwacje te potwierdzają główną rolę hiper aktywacji dopełniacza w PIL związanym z zespołem CHAPLE, patogeneza PIL niezwiązanych z niedoborem CD55 (nie-CHAPLE PIL) pozostaje nieznana. Przypuszcza się, że mogą istnieć patogenetyczne skrzyżowania między PIL-ami CHAPLE i innymi niż CHAPLE.

Po obserwacji klinicznej, że ekulizumab zapewnia szybką ulgę kliniczną u niespokrewnionych pacjentów CHAPLE w Turcji, podobnie jak w raporcie Kurolapa i wsp., badacze biorący udział w tym badaniu postanowili ocenić wyniki kliniczne ekulizumabu wśród kolejnych pacjentów CHAPLE, którzy zostali poddani tej terapii . Równolegle prowadzone są badania molekularne próbek biologicznych poddanych leczeniu ekulizumabem w celu przeanalizowania kluczowych zmian pod wpływem blokady C5 dopełniacza.

Obecne badanie opiera się na zastosowaniu wysokowydajnych metod do badania PIL, w tym sekwencjonowania egzomu (dla PIL innych niż CHAPLE), transkryptomiki, badań proteomu i mikrobiomu. Cele badania obejmują; 1. Odkrycie sygnatur i biomarkerów w CHAPLE, 2. Identyfikacja molekularnej etiologii PIL innych niż CHAPLE i potencjalne odkrycie nowych defektów genów. Zintegrowane zastosowanie genomiki, transkryptomu, proteomiki i mikrobiomu ma na celu identyfikację kluczowych mediatorów i szlaków działających w patogenezie limfangiektazji jelitowych. Szeregowa ocena i długoterminowa obserwacja próbek pacjentów w trakcie leczenia ekulizumabem (przeciwciało anty-dopełniacz C5) bada dynamiczne zmiany w profilach patologicznych w zespole CHAPLE'a. Oczekuje się, że badania te poprawią diagnostykę i leczenie CHAPLE i powiązanych schorzeń.

Cele obecnego badania obejmują:

1. Odkrycie nowych defektów genów leżących u podstaw PIL niezwiązanych z niedoborem CD55.
2. Identyfikacja sygnatur choroby CHAPLE i PIL innych niż CHAPLE, które mogą ujawnić kluczowe mediatory choroby i dodatkowe nowe cele terapeutyczne.
3. Zbadanie skuteczności ekulizumabu w większej grupie pacjentów CHAPLE pochodzących z rodzin niespokrewnionych, o różnym stopniu zaawansowania choroby.

4. Analiza próbek pobranych od pacjentów przed i podczas leczenia ekulizumabem w następujących celach:

   1. Zrozumienie zależności między stężeniem ekulizumabu, funkcją dopełniacza (CH50, AH50) i poziomami białek dopełniacza (C3, C5, CFB, C3a, C5a, sC5b-9, Bb, Ba)
   2. Zbadanie biomarkerów stanu zapalnego i zakrzepicy, powikłań choroby, które mogą wystąpić u niektórych osób dotkniętych chorobą.