進行性転移性黒色腫に対するカボザンチニブとペムブロリズマブ

包含基準:

患者は、試験への登録（最初の試験治療を受けることとして定義）の資格を得るには、次の基準をすべて満たす必要があります。

• -組織学的または細胞学的に確認された切除不能な輸送中（ステージIIIc）または転移性（ステージIV）の黒色腫。
• -RECIST v1.1ごとに測定可能な（標的）病変として適格な病変が少なくとも1つある必要があります
• セクション11.9で説明されているように、アーカイブ組織が利用可能であり、提出する意思がある必要があります。 腫瘍組織は PD-L1 検査に十分なものでなければなりません。
• 被験者は、セクション11.9で概説されているように、将来のバイオマーカーテストのために採血を喜んで受けなければなりません。
• 被験者のECOGパフォーマンススコアは≤2ですが、フェーズ 1b の部分には、ECOG パフォーマンスが 0 ～ 1 で、余命が 12 週間を超える場合のみが含まれます。
• 18歳以上。
• 被験者は、進行性黒色腫の治療、BRAF および/または MEK 阻害剤を除く (2 週間のウォッシュアウト) を受けていてはなりません。
• 抗PD-1を含むアジュバント療法を受けた被験者は、アジュバント療法の最後の投与が転移性再発を発症する前の6ヶ月以上であった場合、研究に含めることができます。
• -被験者はプロトコル要件を理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名しています。
• -出産の可能性のある女性患者は、試験薬の初回投与前72時間以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 尿検査が陽性であるか、陰性であると確認できない場合は、血清検査が必要であり、患者が登録するには陰性でなければなりません。
• 錠剤を飲み込むことができる
• AEが臨床的に重要でない、および/または支持療法で安定していない限り、被験者は以前の治療に関連する毒性からベースラインまたはグレード1未満のCTCAE v 4まで回復している必要があります。

除外基準:

次の基準のいずれかを満たす患者は、この研究に参加する資格がありません。

• -被験者は、進行性黒色腫の治療のために抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2剤による以前の治療を受けていました（ただし、最後の投与が転移を発症する6か月以上前の場合、アジュバント設定での以前の使用は許可されます）疾患）。
• -眼および粘膜の黒色腫と診断された被験者
• -被験者は、適応症に対して以前にカボザンチニブを服用していました。
• -研究治療の初回投与前2週間以内に小分子チロシンキナーゼ阻害剤を投与された被験者。
• -治験薬の初回投与前4週間以内に化学療法、放射線療法、または生物学的がん治療を受けた被験者、または4週間以上前に投与されたがん治療薬によるAEからCTCAEグレード1以上に回復していない被験者。
• -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の最初の投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• -患者は現在、治験薬の治験に参加しているか、治験薬の初回投与から30日以内に治験機器を使用しています。 (さらなる治療が期待されない治験薬の生存追跡段階にある患者は適格です)。患者は、研究中に他の形態の全身的または局所的な抗腫瘍療法を必要とすることが予想されます。
• -患者は、無作為化治療の初回投与の予定日の1週間前までに全身コルチコステロイド療法（毎日10 mg以上のプレドニゾンまたは同等のもの）を受けているか、または他の形態の免疫抑制薬を服用しています。
• -患者は、最初の治験薬投与前の2年以内に（治験で治療中の疾患以外の）悪性腫瘍の病歴を持っています。 これは、適切に治療されたステージ 1 またはステージ 2 の皮膚の基底/扁平上皮がん、子宮頸部または乳房の上皮内がん、またはその他の上皮内がんを除外する必要があります。 スポンサーとの協議の後、より短い間隔を検討することができます。
• -患者は活動性の中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎を知っています。 -以前に治療された脳転移のある患者は、安定している場合に参加できます（治験薬の最初の投与前に少なくとも4週間MRIによる進行の証拠がない）、新しいまたは拡大する脳転移の証拠がなく、神経学的に無症候性であり、全身性ではありませんステロイドを最低2週間。
• -患者は以前に、別のモノクローナル抗体または低分子チロシンキナーゼ阻害剤による治療に対して重度の過敏反応を示しました。
• -患者は活動的な自己免疫疾患を持っているか、全身性ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする自己免疫疾患または症候群の記録された病歴を持っています。 白斑または解決された小児喘息/アトピーの患者は、この規則の例外となります。 気管支拡張剤の断続的な使用または局所ステロイド注射を必要とする患者は、研究から除外されません。 ホルモン補充で安定している甲状腺機能低下症の患者は、研究から除外されません。
• -患者は全身療法を必要とする活動性感染症を患っています。
• -患者は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）（HIV 1/2抗体）の既往歴があります。
• -患者は、B型肝炎（HBs抗原反応性）またはC型肝炎（HCV RNA [定性的]が検出される）の既往歴があるか、陽性である。 患者は、これらの感染症のリスクが高く、以前に検査されていないと研究者が判断した場合、スクリーニング中にB型またはC型肝炎感染症について検査されます。
• -患者は、研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたる患者の参加を妨げる、または参加する患者の最善の利益にならない、治療中の治験責任医師の意見では。
• -患者は、精神障害または薬物乱用障害を知っているため、試験の要件への協力が妨げられます。
• -患者は、インフォームドコンセントに署名した時点で、違法薬物の常用者（「レクリエーション使用」を含む）であるか、薬物乱用（アルコールを含む）の最近の履歴（昨年以内）がありました。
• -患者は妊娠中または授乳中、または研究の予測期間内に子供を妊娠または父親にする予定です。
• -患者は初回接種前の30日以内に生ワクチンを接種しています。
• -患者は、経口抗凝固剤（ワルファリン、直接トロンビンおよび第Xa因子阻害剤など）または血小板阻害剤（クロピドグレルなど）による併用抗凝固療法を必要とします。

• 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  1. 心臓保護のための低用量アスピリン (該当する地域のガイドラインによる) は許可されています。
  2. 低用量の低分子量ヘパリン (LMWH) は許可されています。
  3. -治療用量のLMWHによる抗凝固療法は、研究治療の最初の投与前に少なくとも6週間安定した用量のLMWHを使用している既知の脳転移のない被験者で許可され、抗凝固レジメンまたは腫瘍による臨床的に重大な出血性合併症がなかった

• -患者は、研究治療の最初の投与前の3か月以内に次のいずれかを経験しました：

  1. 臨床的に重大な吐血、血尿または消化管出血
  2. -小さじ0.5杯（2.5ml）以上の赤血球の臨床的に重要な喀血
  3. 肺出血を示すその他の徴候
• -強力なCYP3A4誘導剤または阻害剤の現在の使用または予想される必要性。 患者は、登録前 12 日以内に強力な CYP3A4 誘導剤または登録前 7 日以内に強力な CYP3A4 阻害剤を投与されていない可能性があります。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ にあるような包括的なリストを定期的に参照することが重要です。

• 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を有する：

  1. を含む心血管障害、

     • うっ血性心不全（CHF）：スクリーニング時のニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス3（中等度）またはクラス4（重度）。
     • 最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期血圧≧150mmHg（グレード2）、または拡張期血圧≧90mmHg（グレード2）として定義される、同時に制御されていない高血圧。 (注: スクリーニング期間内に収縮期 150 mm Hg 未満および拡張期 90 mm Hg 未満の血圧測定が行われた場合、BP は持続の定義を満たしていません。)
     • -QT延長症候群の先天性病歴。
     • -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

     • 不安定狭心症

       • 臨床的に重大な心不整脈
       • 脳卒中（TIA、またはその他の虚血性イベントを含む）
       • 心筋梗塞
       • -治療的抗凝固療法を必要とする血栓塞栓性イベント（注：静脈フィルターを備えた被験者（例： 大静脈フィルター）は、この研究の対象外です
     • -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
     • 主要な血管に浸潤または包囲する病変。

  2. 胃腸障害、特に以下を含む穿孔または瘻孔形成のリスクが高いもの：

     • 試験治療の初回投与前28日以内に以下のいずれか：

       • 消化管粘膜に浸潤する腹腔内腫瘍/転移（悪性腹部腹水は粘膜浸潤を構成しない）
       • 活動性消化性潰瘍疾患、
       • 炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎
       • 吸収不良症候群]

     • -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

       • 腹部瘻の病歴
       • 消化管穿孔
       • 腸閉塞または胃出口閉塞
       • 腹腔内膿瘍。 注: 6 か月以上前に膿瘍が発生した場合でも、カボザンチニブによる治療を開始する前に、腹腔内膿瘍が完全に消失していることを確認する必要があります。
     • 28日以内の消化管手術（特に治癒の遅延または不完全な場合）。 注: 手術が 28 日以上前に行われた場合でも、カボザンチニブによる治療を開始する前に、腹部手術後の完全治癒を確認する必要があります。
  3. -試験治療の初回投与前3か月以内のPEGチューブ留置、または気管および食道を含む管腔内腫瘍の同時証拠を含む、瘻孔形成のリスクが高いことに関連するその他の障害。
  4. 中等度または重度の肝障害。

  5. その他の臨床的に重要な障害:

     • -研究治療の最初の投与前28日以内に全身治療を必要とする活動性感染症
     • -治験治療の初回投与前28日以内の重篤な非治癒性創傷/潰瘍/骨折
     • 臓器移植の歴史
     • -研究治療の初回投与前7日以内の同時非代償性甲状腺機能低下症または甲状腺機能障害
     • 1 週目 1 日目の前 3 か月以内の大手術（開胸術、脳転移の除去または生検など）。抽出）1週目1日目の少なくとも10日前。以前の手術による臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• 被験者の臓器および骨髄機能と検査値は次のとおりです。

表 2: 除外のための検査値:

システムラボの価値

血液学的絶対好中球数 (ANC) <1,500/mm3/mcL

白血球数 < 2,500/mm3。

血小板 <100,000/mm3 / mcL

ヘモグロビン < 9 g/dL - 濃縮赤血球の輸血は、D1 の 7 日前まで許可されています。

腎血清クレアチニン >1.5 X 正常上限 (ULN)、GFR <30 ml/分

血清電解質 血清リン、マグネシウム、およびカリウム < 必要に応じて LLN 補充が許可される

肝血清総ビリルビン > 1.5 X ULN 直接ビリルビン >/= ULN の場合、総ビリルビン > 1.5 X ULN の患者は除外されません

AST (SGOT) および ALT (SGPT) > 2.5 X ULN

アルブミン < 2.8 g/dl

-凝固国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）> 1.3 ULN。 経口抗凝固療法を受けている患者は除外されます

尿 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) > 1 (113.2 mg/mmol) クレアチニンまたは 24 時間尿タンパク >/= 1 g

*心血管：被験者は、サイクル1の1日目の前の14日以内にフリデリシア式（QTcF）>/= 500ミリ秒で計算された補正QT間隔を持っています。エコーまたはMUGAの駆出率</= 50％。 NYHA クラス 3 以上。 QTcF のこれら 3 つの連続した結果は、適格性を判断するために使用されます。