Cabozantinib a pembrolizumab pro pokročilý metastatický melanom

Kritéria pro zařazení:

Pacient musí splňovat všechna následující kritéria, aby byl způsobilý pro zařazení do studie (definované jako první zkušební léčba):

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekabilní tranzitní (stadium IIIc) nebo metastatický (stadium IV) melanom.
• Musí mít alespoň 1 lézi, která se kvalifikuje jako měřitelná (cílová) léze podle RECIST v1.1
• Musí mít k dispozici a být ochoten předložit archivní tkáň, jak je popsáno v části 11.9. Nádorová tkáň musí být adekvátní pro testování PD-L1.
• Subjekty musí být ochotny nechat si odebrat krev pro budoucí testování biomarkerů, jak je uvedeno v části 11.9.
• Subjekt má výkonnostní skóre ECOG ≤2; část fáze 1b bude zahrnovat pouze výkonnost ECOG 0-1 a očekávanou délku života >12 týdnů
• Ve věku 18 let a starší.
• Subjekt by neměl podstoupit žádnou léčbu pokročilého melanomu, KROMĚ inhibitoru BRAF a/nebo MEK (2 týdny vymývání).
• Subjekty, které dostaly adjuvantní léčbu včetně anti-PD-1, mohou být zařazeny do studie, pokud poslední dávka adjuvantní léčby byla ≥ 6 měsíců před rozvojem metastatického relapsu.
• Subjekt je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před užitím první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, je vyžadován test séra, který musí být negativní, aby se pacient mohl zapsat.
• Schopný polykat pilulky
• Subjekt se musí zotavit na výchozí hodnotu nebo < stupeň 1 CTCAE v 4 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.

Kritéria vyloučení:

Pacient splňující kterékoli z následujících kritérií není způsobilý k účasti v této studii:

• Subjekt byl předtím léčen jakýmkoli anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 látkou pro léčbu pokročilého melanomu (ačkoli předchozí použití v adjuvantní léčbě je povoleno, pokud poslední dávka > 6 měsíců před rozvojem metastázy choroba).
• Subjekty s diagnózou očního a slizničního melanomu
• Subjekt měl dříve cabozantinib pro jakoukoli indikaci.
• Subjekt, který dostal jakýkoli inhibitor tyrosinkinázy s malou molekulou během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt, který podstoupil chemoterapii, radioaktivní nebo biologickou terapii rakoviny během čtyř týdnů před první dávkou studovaného léku nebo který se nezotavil na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z AEs v důsledku protirakovinných terapeutik podávaných před více než čtyřmi týdny.
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
• Pacient se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo používá zkušební zařízení do 30 dnů od první dávky studovaného léku. (Vhodný je pacient ve fázi sledování přežití zkoumané látky, kde se neočekává žádná další léčba). Očekává se, že pacient bude během studie vyžadovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie.
• Pacient je na jakékoli systémové léčbě kortikosteroidy (více než 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentu) během jednoho týdne před plánovaným datem první dávky randomizované léčby nebo na jakékoli jiné formě imunosupresivní medikace.
• Pacient měl v anamnéze malignitu (jinou než onemocnění léčené ve studii) během 2 let před prvním podáním studovaného léku. To by mělo vyloučit adekvátně léčený bazocelulární/skvamocelulární karcinom kůže stadia 1 nebo stadia 2, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu nebo jiné karcinomy in situ. Po projednání se sponzorem lze zvážit kratší intervaly.
• Pacient má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese pomocí MRI po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou studovaného léku), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz, jsou neurologicky asymptomatičtí a jsou mimo systémoví steroidy po dobu nejméně dvou týdnů.
• Pacient měl dříve závažnou hypersenzitivní reakci na léčbu jinou monoklonální protilátkou nebo inhibitorem tyrosinkinázy s malou molekulou.
• Pacient má aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovanou anamnézu autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla. Pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebudou ze studie vyloučeni.
• Pacient má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Pacient má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Pacient má známou anamnézu nebo je pozitivní na hepatitidu B (HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (zjištěna HCV RNA [kvalitativní]). Pacienti budou testováni na infekce hepatitidy B nebo C během screeningu, pokud jsou zkoušejícím považováni za vystavené vyššímu riziku těchto infekcí a nebyli dříve testováni.
• Pacient má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Pacient má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Pacient je v době podpisu informovaného souhlasu pravidelným uživatelem (včetně „rekreačního užívání“) jakýchkoli nelegálních drog nebo měl v nedávné minulosti (během posledního roku) zneužívání návykových látek (včetně alkoholu).
• Pacientka je těhotná nebo kojí nebo očekává, že během plánované doby trvání studie otěhotní nebo zplodí děti.
• Pacient dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou.
• Pacient vyžaduje souběžnou antikoagulaci s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel).

• Povolené antikoagulancia jsou následující:

  1. Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) je povolena.
  2. Jsou povoleny nízké dávky heparinů s nízkou molekulovou hmotností (LMWH).
  3. Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor

• U pacienta se během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby vyskytly následující příznaky:

  1. klinicky významná hematemeza, hematurie nebo gastrointestinální krvácení
  2. Klinicky významná hemoptýza ≥ 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve
  3. jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení
• Současné použití nebo předpokládaná potřeba silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4. Pacienti nemuseli dostat silný induktor CYP3A4 během 12 dnů před registrací ani silný inhibitor CYP3A4 během 7 dnů před registrací. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně nahlížet do komplexního seznamu, jako je ten, který se nachází na http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/.

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  1. Kardiovaskulární poruchy včetně,

     • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) v době screeningu.
     • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý TK ≥150 mm Hg systolický (stupeň 2) nebo ≥ 90 mm Hg diastolický (stupeň 2) navzdory optimální antihypertenzní léčbě. (Poznámka: Pokud se během období screeningu provede nějaké měření TK, které je < 150 mm Hg systolický a < 90 mm Hg diastolický, pak TK nesplňuje definici trvalého.)
     • Jakákoli vrozená anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
     • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

     • nestabilní angina pectoris

       • klinicky významné srdeční arytmie
       • mrtvice (včetně TIA nebo jiné ischemické příhody)
       • infarkt myokardu
       • tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (Poznámka: jedinci s žilním filtrem (např. vena cava filter) nejsou způsobilé pro tuto studii
     • Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
     • Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy.

  2. Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

     • Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby:

       • intraabdominální tumor/metastázy pronikající do GI sliznice (maligní abdominální ascites nepředstavuje slizniční invazi)
       • aktivní peptický vřed,
       • zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
       • malabsorpční syndrom]

     • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

       • anamnéza břišní píštěle
       • gastrointestinální perforace
       • střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
       • intraabdominální absces. Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil před více než 6 měsíci.
     • Operace GI (zejména pokud je spojena se zpožděným nebo neúplným hojením) do 28 dnů. Poznámka: Úplné zhojení po operaci břicha musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když k operaci došlo před více než 28 dny.
  3. Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle včetně umístění PEG trubice během 3 měsíců před první dávkou studované terapie nebo souběžné známky intraluminálního tumoru zahrnujícího průdušnici a jícen.
  4. Středně těžké nebo těžké poškození jater.

  5. Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

     • aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby
     • závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
     • historie transplantace orgánů
     • souběžná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
     • Větší chirurgický zákrok (např. torakotomie, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 3 měsíců před 1. týdnem dne 1. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 1 měsíc před 1. týdnem dne 1 a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, zub extrakci) alespoň 10 dní před týdnem 1 dnem 1. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou způsobilé.
• Subjekt má funkci orgánů a kostní dřeně a laboratorní hodnoty takto:

Tabulka 2: Laboratorní hodnoty pro vyloučení:

Systémová laboratorní hodnota

Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1 500/mm3/mcL

Počet bílých krvinek < 2 500/mm3.

Krevní destičky <100 000/mm3 / mcL

Hemoglobin < 9 g/dl – transfuze sbalených červených krvinek povolená až 7 dní před D1.

Renální sérový kreatinin >1,5 násobek horní hranice normy (ULN), GFR <30 ml/min

Sérové ​​elektrolyty Sérový fosfor, hořčík a draslík < LLN suplementace povolena v případě potřeby

Celkový bilirubin v jaterním séru > 1,5 X ULN Pacienti s celkovým bilirubinem > 1,5 X ULN nebudou vyloučeni, pokud Přímý bilirubin >/= ULN

AST (SGOT) a ALT (SGPT) > 2,5 X ULN

Albumin < 2,8 g/dl

Koagulační mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) >1,3 ULN. Pacienti na perorální antikoagulaci jsou vyloučeni

Moč Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) > 1 (113,2 mg/mmol) kreatininu nebo 24hodinové bílkoviny v moči >/= 1 g

* Kardiovaskulární: Subjekt má opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) >/= 500 ms během 14 dnů před cyklem 1 den 1. Ejekční frakce na Echo nebo MUGA </= 50 %. NYHA třída >/= 3. Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou </= 500 ms, musí být do 30 minut po úvodním EKG provedena dvě další EKG v intervalech přibližně 2 min. tyto tři po sobě jdoucí výsledky pro QTcF budou použity k určení způsobilosti.