Cabozantinib y pembrolizumab para el melanoma metastásico avanzado

Criterios de inclusión:

Un paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegible para la inscripción (definido como recibir el primer tratamiento del ensayo) en el ensayo:

• Melanoma en tránsito irresecable (estadio IIIc) o metastásico (estadio IV) confirmado histológica o citológicamente.
• Debe tener al menos 1 lesión que califique como una lesión medible (objetivo) según RECIST v1.1
• Debe tener disponible y estar dispuesto a enviar tejido de archivo como se describe en la Sección 11.9. El tejido tumoral debe ser adecuado para la prueba de PD-L1.
• Los sujetos deben estar dispuestos a hacerse extracciones de sangre para futuras pruebas de biomarcadores, como se describe en la Sección 11.9.
• El sujeto tiene una puntuación de rendimiento ECOG de ≤2 Sin embargo; la parte de la fase 1b incluirá solo un rendimiento ECOG de 0-1 y una esperanza de vida de >12 semanas
• Mayores de 18 años.
• El sujeto no debería haber recibido ningún tratamiento para el melanoma avanzado, EXCEPTO, inhibidor de BRAF y/o MEK (lavado de 2 semanas).
• Los sujetos que hayan recibido terapia adyuvante que incluya anti-PD-1 pueden incluirse en el estudio, si la última dosis del tratamiento adyuvante fue ≥ 6 meses antes de desarrollar una recaída metastásica.
• El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la toma de la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requiere una prueba de suero que debe ser negativa para que el paciente pueda inscribirse.
• Capaz de tragar pastillas
• El sujeto debe haberse recuperado al valor inicial o < Grado 1 CTCAE v 4 de las toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o estables con la terapia de apoyo.

Criterio de exclusión:

Un paciente que cumpla cualquiera de los siguientes criterios no es elegible para participar en este estudio:

• El sujeto recibió tratamiento previo con cualquier agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 para el tratamiento del melanoma avanzado (aunque se permite el uso previo en un entorno adyuvante si la última dosis > 6 meses antes del desarrollo metastásico). enfermedad).
• Sujetos con diagnóstico de melanoma ocular y de mucosas
• El sujeto tenía cabozantinib previo para cualquier indicación.
• Sujeto que recibió cualquier inhibidor de la tirosina quinasa de molécula pequeña en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Sujeto que haya recibido quimioterapia, radioterapia o terapia biológica contra el cáncer dentro de las cuatro semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o que no se haya recuperado al grado 1 de CTCAE o mejor de los AA debido a la terapia contra el cáncer administrada más de cuatro semanas antes.
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
• El paciente participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. (Un paciente en la fase de seguimiento de supervivencia de un agente en investigación donde no se espera tratamiento adicional es elegible). Se espera que el paciente requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio.
• El paciente recibe cualquier tratamiento con corticosteroides sistémicos (más de 10 mg diarios de prednisona o equivalente) dentro de una semana antes de la fecha planificada para la primera dosis del tratamiento aleatorizado o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora.
• El paciente tiene antecedentes de una neoplasia maligna (que no sea la enfermedad bajo tratamiento en el estudio) dentro de los 2 años anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Esto debe excluir el carcinoma basocelular/escamoso de la piel en estadio 1 o estadio 2 tratado adecuadamente, el carcinoma in situ del cuello uterino o de mama u otros cánceres in situ. Se pueden considerar intervalos más cortos después de discutirlo con el Patrocinador.
• El paciente tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por resonancia magnética durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, neurológicamente asintomáticos y no sean sistémicos. esteroides durante al menos dos semanas.
• El paciente había tenido previamente una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal o inhibidor de la tirosina quinasa de molécula pequeña.
• El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa o un historial documentado de enfermedad o síndrome autoinmune que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los pacientes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los pacientes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal no serán excluidos del estudio.
• El paciente tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• El paciente tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• El paciente tiene antecedentes conocidos o es positivo para hepatitis B (HBsAg reactivo) o hepatitis C (se detecta ARN del VHC [cualitativo]). Se realizarán pruebas a los pacientes para detectar infecciones por hepatitis B o C durante la selección si el investigador considera que tienen un mayor riesgo de contraer estas infecciones y no se han realizado pruebas previamente.
• El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no es lo mejor para el paciente participar , a juicio del Investigador tratante.
• El paciente tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• El paciente es, al momento de firmar el consentimiento informado, un usuario habitual (incluido el "uso recreativo") de cualquier droga ilícita o tiene antecedentes recientes (dentro del último año) de abuso de sustancias (incluido el alcohol).
• La paciente está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio.
• El paciente ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis.
• El paciente requiere anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel).

• Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  1. Se permite la aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables).
  2. Se permiten las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
  3. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.

• El paciente ha experimentado cualquiera de los siguientes en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

  1. hematemesis clínicamente significativa, hematuria o hemorragia gastrointestinal
  2. Hemoptisis clínicamente significativa de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos
  3. cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar
• Uso actual o necesidad prevista de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4. Es posible que los pacientes no hayan recibido un inductor potente de CYP3A4 en los 12 días anteriores al registro ni un inhibidor potente de CYP3A4 en los 7 días anteriores al registro. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista completa como la que se encuentra en http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  1. Trastornos cardiovasculares que incluyen,

     • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): Clase 3 (moderada) o Clase 4 (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección.
     • Hipertensión no controlada concurrente definida como PA sistólica sostenida ≥150 mm Hg (grado 2), o diastólica ≥ 90 mm Hg (grado 2) a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo. (Nota: si hay alguna medición de PA que se realiza dentro del período de selección que es < 150 mm Hg sistólica y < 90 mm Hg diastólica, entonces la PA no cumple con la definición de sostenida).
     • Cualquier antecedente congénito de síndrome de QT largo.
     • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

     • angina de pecho inestable

       • arritmias cardíacas clínicamente significativas
       • accidente cerebrovascular (incluyendo TIA, u otro evento isquémico)
       • infarto de miocardio
       • evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: sujetos con un filtro venoso (p. filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio
     • Lesiones pulmonares cavitadas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
     • Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante.

  2. Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

     • Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

       • tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI (la ascitis abdominal maligna no constituye invasión de la mucosa)
       • úlcera péptica activa,
       • enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
       • síndrome de malabsorción]

     • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

       • antecedentes de fístula abdominal
       • perforación gastrointestinal
       • obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
       • absceso intraabdominal. Nota: La resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso ocurrió hace más de 6 meses.
     • Cirugía gastrointestinal (particularmente cuando se asocia con una cicatrización tardía o incompleta) dentro de los 28 días. Nota: Debe confirmarse la cicatrización completa después de la cirugía abdominal antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, incluso si la cirugía se realizó hace más de 28 días.
  3. Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo PEG dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio o evidencia simultánea de un tumor intraluminal que afecta la tráquea y el esófago.
  4. Insuficiencia hepática moderada o grave.

  5. Otros trastornos clínicamente significativos como:

     • infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
     • herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
     • historia del trasplante de organos
     • hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
     • Cirugía mayor (p. ej., toracotomía, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de los 3 meses anteriores a la semana 1, día 1. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la semana 1, día 1 y de cirugía menor (p. ej., escisión simple, diente extracción) al menos 10 días antes del Día 1 de la Semana 1. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
• El sujeto tiene función de órganos y médula y valores de laboratorio de la siguiente manera:

Tabla 2: Valores de laboratorio para exclusión:

Valor de laboratorio del sistema

Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1500/mm3/mcL

Recuento de glóbulos blancos < 2.500/mm3.

Plaquetas <100.000/mm3/mcL

Hemoglobina <9 g/dL: transfusión de concentrados de glóbulos rojos permitida hasta 7 días antes de D1.

Creatinina sérica renal >1,5 X límite superior normal (LSN), TFG <30 ml/min

Electrolitos séricos Fósforo, magnesio y potasio séricos < LLN se permite la suplementación si es necesario

Bilirrubina total en suero hepático > 1,5 X ULN Los pacientes con una bilirrubina total > 1,5 X ULN no serán excluidos si la bilirrubina directa >/= ULN

AST (SGOT) y ALT (SGPT) > 2,5 X ULN

Albúmina < 2,8 g/dl

Coagulación Índice Internacional Normalizado (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT) >1.3 LSN. Se excluyen los pacientes en anticoagulación oral.

Orina Cociente proteína/creatinina en orina (UPCR) > 1 (113,2 mg/mmol) creatinina o proteína en orina de 24 horas de >/= 1 g

* Cardiovascular: El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) >/= 500ms dentro de los 14 días antes del Ciclo 1 Día 1. Fracción de eyección en Eco o MUGA </= 50%. Clase NYHA >/= 3. Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto </= 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 2 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y el promedio de estos tres resultados consecutivos de QTcF se utilizarán para determinar la elegibilidad.