Cabozantinib et Pembrolizumab pour le mélanome métastatique avancé

Critère d'intégration:

Un patient doit répondre à tous les critères suivants pour être éligible à l'inscription (définie comme recevant le premier traitement d'essai) dans l'essai :

• Mélanome en transit non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Doit avoir au moins 1 lésion qualifiée de lésion mesurable (cible) selon RECIST v1.1
• Doit disposer de tissus d'archives et être prêt à les soumettre, comme décrit à la section 11.9. Le tissu tumoral doit être adéquat pour le test PD-L1.
• Les sujets doivent être disposés à subir des prélèvements sanguins pour de futurs tests de biomarqueurs, comme indiqué à la section 11.9.
• Le sujet a un score de performance ECOG ≤2 Cependant ; la partie phase 1b comprendra uniquement une performance ECOG de 0-1 et une espérance de vie > 12 semaines
• Âgé de 18 ans et plus.
• Le sujet ne doit avoir reçu aucun traitement pour le mélanome avancé, SAUF BRAF et/ou inhibiteur de MEK (lavage de 2 semaines).
• Les sujets ayant reçu un traitement adjuvant incluant des anti-PD-1 peuvent être inclus dans l'étude, si la dernière dose du traitement adjuvant était ≥ 6 mois avant le développement d'une rechute métastatique.
• Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant la prise de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test sérique est nécessaire, qui doit être négatif pour que le patient puisse s'inscrire.
• Capable d'avaler des pilules
• Le sujet doit avoir récupéré à la ligne de base ou < Grade 1 CTCAE v 4 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et / ou stables sous traitement de soutien.

Critère d'exclusion:

Un patient répondant à l'un des critères suivants n'est pas éligible pour participer à cette étude :

• - Le sujet a déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 pour le traitement du mélanome avancé (bien qu'une utilisation antérieure en situation adjuvante soit autorisée si la dernière dose> 6 mois avant le développement métastatique maladie).
• Sujets avec un diagnostic de mélanome oculaire et muqueux
• Le sujet avait déjà reçu du cabozantinib pour n'importe quelle indication.
• - Sujet ayant reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase à petite molécule dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• - Sujet qui a subi une chimiothérapie, une thérapie radioactive ou biologique contre le cancer dans les quatre semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, ou qui n'a pas récupéré au grade CTCAE 1 ou mieux des EI en raison d'un traitement anticancéreux administré plus de quatre semaines plus tôt.
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• Le patient participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 30 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. (Un patient en phase de suivi de survie d'un agent expérimental où aucun autre traitement n'est prévu est éligible). Le patient devrait nécessiter toute autre forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant l'étude.
• Le patient est sous corticothérapie systémique (plus de 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) dans la semaine précédant la date prévue pour la première dose de traitement randomisé ou sur toute autre forme de médicament immunosuppresseur.
• Le patient a des antécédents de malignité (autre que la maladie sous traitement dans l'étude) dans les 2 ans précédant la première administration du médicament à l'étude. Cela devrait exclure les carcinomes basocellulaires/squameux de la peau de stade 1 ou 2 traités de manière adéquate, les carcinomes in situ du col de l'utérus ou du sein, ou d'autres cancers in situ. Des intervalles plus courts peuvent être envisagés après discussion avec le commanditaire.
• Le patient a des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par IRM pendant au moins quatre semaines avant la première dose du médicament à l'étude), qu'ils n'aient aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, qu'ils soient neurologiquement asymptomatiques et qu'ils ne soient pas systémiques stéroïdes pendant au moins deux semaines.
• Le patient a déjà eu une réaction d'hypersensibilité sévère au traitement avec un autre anticorps monoclonal ou un inhibiteur de la tyrosine kinase à petite molécule.
• Le patient a une maladie auto-immune active ou des antécédents documentés de maladie ou de syndrome auto-immun qui nécessite des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les patients nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les patients atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ne seront pas exclus de l'étude.
• Le patient a une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Le patient a des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• Le patient a des antécédents connus ou est positif pour l'hépatite B (HBsAg réactif) ou l'hépatite C (l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Les patients seront testés pour les infections par l'hépatite B ou C lors du dépistage s'ils sont considérés par l'investigateur comme étant à risque plus élevé pour ces infections et n'ont pas été testés auparavant.
• Le patient a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer , de l'avis de l'enquêteur traitant.
• Le patient a des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Le patient est, au moment de la signature du consentement éclairé, un utilisateur régulier (y compris "l'utilisation récréative") de toute drogue illicite ou a des antécédents récents (au cours de la dernière année) de toxicomanie (y compris l'alcool).
• La patiente est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude.
• Le patient a reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose.
• Le patient nécessite une anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (p. ex., warfarine, thrombine directe et inhibiteurs du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex., clopidogrel).

• Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  1. L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) est autorisée.
  2. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées.
  3. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur

• Le patient a présenté l'un des événements suivants dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

  1. hématémèse cliniquement significative, hématurie ou saignement gastro-intestinal
  2. Hémoptysie cliniquement significative de ≥ 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge
  3. tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4. Les patients peuvent ne pas avoir reçu d'inducteur puissant du CYP3A4 dans les 12 jours précédant l'inscription ni d'inhibiteur puissant du CYP3A4 dans les 7 jours précédant l'inscription. Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste complète telle que celle située à http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/.

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  1. Troubles cardiovasculaires, y compris,

     • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : Classe 3 (modérée) ou Classe 4 (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage.
     • Hypertension artérielle concomitante non contrôlée définie comme une TA soutenue ≥ 150 mm Hg systolique (grade 2) ou ≥ 90 mm Hg diastolique (grade 2) malgré un traitement antihypertenseur optimal. (Remarque : si une mesure de la pression artérielle effectuée au cours de la période de dépistage est < 150 mm Hg systolique et < 90 mm Hg diastolique, la pression artérielle ne répond pas à la définition de soutenue.)
     • Toute histoire congénitale de syndrome du QT long.
     • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

     • angine de poitrine instable

       • arythmies cardiaques cliniquement significatives
       • accident vasculaire cérébral (y compris AIT ou autre événement ischémique)
       • infarctus du myocarde
       • événement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (Attention : sujets porteurs d'un filtre veineux (ex. filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude
     • Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
     • Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins.

  2. Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

     • L'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

       • tumeur/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale (l'ascite abdominale maligne ne constitue pas une invasion de la muqueuse)
       • ulcère gastro-duodénal actif,
       • maladie intestinale inflammatoire (y compris colite ulcéreuse et maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, angiocholite ou appendicite symptomatique
       • syndrome de malabsorption]

     • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

       • antécédent de fistule abdominale
       • perforation gastro-intestinale
       • occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique
       • abcès intra-abdominal. Remarque : La résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si l'abcès s'est produit il y a plus de 6 mois.
     • Chirurgie gastro-intestinale (en particulier lorsqu'elle est associée à une cicatrisation retardée ou incomplète) dans les 28 jours. Remarque : La guérison complète après une chirurgie abdominale doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si la chirurgie a eu lieu il y a plus de 28 jours.
  3. Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube PEG dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ou des signes concomitants de tumeur intraluminale impliquant la trachée et l'œsophage.
  4. Insuffisance hépatique modérée ou sévère.

  5. Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

     • infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
     • plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
     • histoire de la greffe d'organe
     • hypothyroïdie ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant non compensé dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
     • Chirurgie majeure (p. ex., thoracotomie, ablation ou biopsie d'une métastase cérébrale) dans les 3 mois précédant la semaine 1, jour 1. La cicatrisation complète de la plaie résultant d'une chirurgie majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la semaine 1, jour 1 et d'une chirurgie mineure (p. ex., simple excision, extraction) au moins 10 jours avant la Semaine 1 Jour 1. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles.
• Le sujet a une fonction d'organe et de moelle et des valeurs de laboratoire comme suit :

Tableau 2 : Valeurs de laboratoire pour l'exclusion :

Valeur de laboratoire du système

Hématologique Numération absolue des neutrophiles (ANC) < 1 500/mm3/mcL

Nombre de globules blancs < 2 500/mm3.

Plaquettes <100 000/mm3/mcL

Hémoglobine <9 g/dL - transfusion de concentré de globules rouges autorisée jusqu'à 7 jours avant J1.

Rénal Créatinine sérique > 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN), GFR < 30 ml/min

Électrolytes sériques Phosphore, magnésium et potassium sériques < supplémentation en LIN autorisée si nécessaire

Hépatique Bilirubine totale sérique > 1,5 X LSN Les patients avec une bilirubine totale > 1,5 X LSN ne seront pas exclus si Bilirubine directe >/= LSN

AST (SGOT) et ALT (SGPT) > 2,5 X LSN

Albumine < 2,8 g/dl

Coagulation Rapport International Normalisé (INR) ou Temps de Prothrombine (PT) Temps de Thromboplastine Partielle Activée (aPTT) > 1,3 LSN. Les patients sous anticoagulation orale sont exclus

Urine Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) > 1 (113,2 mg/mmol) de créatinine ou de protéines urinaires de 24 h >/= 1 g

* Cardiovasculaire : Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) >/= 500ms dans les 14 jours précédant le Cycle 1 Jour 1. Fraction d'éjection sur Echo ou MUGA </= 50%. Classe NYHA >/= 3. Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue </= 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 2 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF seront utilisés pour déterminer l'éligibilité.