Cabozantinib und Pembrolizumab für fortgeschrittenes metastasierendes Melanom

Einschlusskriterien:

Ein Patient muss alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie (definiert als Erhalt der ersten Studienbehandlung) in Frage zu kommen:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables In-Transit- (Stadium IIIc) oder metastasiertes (Stadium IV) Melanom.
• Muss mindestens 1 Läsion aufweisen, die gemäß RECIST v1.1 als messbare (Ziel-)Läsion qualifiziert ist
• Muss verfügbar sein und bereit sein, Archivgewebe einzureichen, wie in Abschnitt 11.9 beschrieben. Das Tumorgewebe muss für die PD-L1-Testung geeignet sein.
• Die Probanden müssen bereit sein, Blutentnahmen für zukünftige Biomarker-Tests durchführen zu lassen, wie in Abschnitt 11.9 beschrieben.
• Der Proband hat einen ECOG-Leistungswert von ≤2, jedoch; der Phase-1b-Teil wird nur eine ECOG-Leistung von 0-1 und eine Lebenserwartung von >12 Wochen umfassen
• Ab 18 Jahren.
• Der Proband sollte keine Behandlung für fortgeschrittenes Melanom erhalten haben, AUSSER BRAF- und/oder MEK-Inhibitor (2-wöchige Auswaschung).
• Die Patienten, die eine adjuvante Therapie einschließlich Anti-PD-1 erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden, wenn die letzte Dosis der adjuvanten Behandlung ≥ 6 Monate vor der Entwicklung eines metastasierten Rückfalls lag.
• Das Subjekt ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument zur Einverständniserklärung unterzeichnet.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Einnahme der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumtest erforderlich, der negativ sein muss, damit der Patient aufgenommen werden kann.
• Pillen schlucken können
• Der Proband muss sich von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen bis zum Ausgangswert oder <Grad 1 CTCAE v 4 erholt haben, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und / oder stabil bei unterstützender Therapie.

Ausschlusskriterien:

Ein Patient, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, ist von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

• Der Proband hatte eine vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel zur Behandlung von fortgeschrittenem Melanom (obwohl die vorherige Anwendung im adjuvanten Setting erlaubt ist, wenn die letzte Dosis > 6 Monate vor der Entwicklung von Metastasen entwickelt wurde Krankheit).
• Patienten mit der Diagnose Augen- und Schleimhautmelanom
• Das Subjekt hatte zuvor Cabozantinib für jede Indikation.
• Proband, der innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitor erhalten hat.
• Proband, der innerhalb von vier Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Chemotherapie, radioaktive oder biologische Krebstherapie erhalten hat oder der sich aufgrund von Krebstherapeutika, die mehr als vier Wochen zuvor verabreicht wurden, nicht auf CTCAE-Grad 1 oder besser von den UE erholt hat.
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Der Patient nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. (Ein Patient in der Survival-Follow-up-Phase eines Prüfpräparats, bei dem keine weitere Behandlung erwartet wird, ist geeignet). Es wird erwartet, dass der Patient während der Studie eine andere Form der systemischen oder lokalisierten antineoplastischen Therapie benötigt.
• Der Patient erhält eine systemische Kortikosteroidtherapie (mehr als 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) innerhalb einer Woche vor dem geplanten Datum für die erste Dosis einer randomisierten Behandlung oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten.
• Der Patient hat innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung (außer der in der Studie behandelten Krankheit). Dies sollte ein angemessen behandeltes Basal-/Plattenepithelkarzinom der Haut im Stadium 1 oder Stadium 2, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder andere in situ-Krebsarten ausschließen. Kürzere Intervalle können nach Absprache mit dem Sponsor in Erwägung gezogen werden.
• Der Patient hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch MRT für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen, sind neurologisch asymptomatisch und sind nicht systemisch Steroide für mindestens zwei Wochen.
• Der Patient hatte zuvor eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper oder niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitor.
• Der Patient hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer unter Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Der Patient hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte oder ist positiv für Hepatitis B (HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Patienten werden während des Screenings auf Hepatitis-B- oder -C-Infektionen getestet, wenn der Prüfarzt bei ihnen ein höheres Risiko für diese Infektionen einschätzt und zuvor nicht getestet wurde.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen für eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Ermittlers.
• Der Patient hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ein regelmäßiger Konsument (einschließlich „Freizeitkonsum“) von illegalen Drogen oder hatte in letzter Zeit (innerhalb des letzten Jahres) einen Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol).
• Die Patientin ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen oder zu zeugen.
• Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Der Patient benötigt eine begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel).

• Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  1. Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist erlaubt.
  2. Niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt.
  3. Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile LMWH-Dosis erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten

• Der Patient hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  1. klinisch signifikantes Hämatemesis, Hämaturie oder gastrointestinale Blutungen
  2. Klinisch signifikante Hämoptyse von ≥ 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut
  3. alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hindeuten
• Gegenwärtige Anwendung oder erwarteter Bedarf an starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren. Die Patienten dürfen innerhalb von 12 Tagen vor der Registrierung weder einen starken CYP3A4-Induktor noch innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen starken CYP3A4-Inhibitor erhalten haben. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine umfassende Liste wie die unter http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ zu Rate zu ziehen.

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich

     • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 (mäßig) oder Klasse 4 (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings.
     • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck ≥ 150 mm Hg systolisch (Grad 2) oder ≥ 90 mm Hg diastolisch (Grad 2) trotz optimaler antihypertensiver Behandlung. (Hinweis: Wenn innerhalb des Screeningzeitraums eine Blutdruckmessung durchgeführt wird, die < 150 mm Hg systolisch und < 90 mm Hg diastolisch ist, erfüllt der Blutdruck nicht die Definition von anhaltend.)
     • Jede angeborene Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms.
     • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

     • instabile Angina pectoris

       • klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
       • Schlaganfall (einschließlich TIA oder andere ischämische Ereignisse)
       • Herzinfarkt
       • thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Personen mit einem venösen Filter (z. Hohlvenenfilter) sind für diese Studie nicht geeignet
     • Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
     • Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen.

  2. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

     • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

       • intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die gastrointestinale Schleimhaut eindringen (maligner abdominaler Aszites stellt keine Schleimhautinvasion dar)
       • aktive Magengeschwüre,
       • entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
       • Malabsorptionssyndrom]

     • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

       • Geschichte der Bauchfistel
       • Magen-Darm-Perforation
       • Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
       • intraabdominaler Abszess. Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess vor mehr als 6 Monaten aufgetreten ist.
     • Magen-Darm-Operation (insbesondere bei verzögerter oder unvollständiger Heilung) innerhalb von 28 Tagen. Hinweis: Die vollständige Heilung nach einer Bauchoperation muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, auch wenn die Operation länger als 28 Tage zurückliegt.
  3. Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung verbunden sind, einschließlich der Platzierung einer PEG-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie oder gleichzeitigem Nachweis eines intraluminalen Tumors, der die Luftröhre und die Speiseröhre betrifft.
  4. Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung.

  5. Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

     • aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert
     • schwere nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
     • Geschichte der Organtransplantation
     • gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
     • Größere Operation (z. B. Thorakotomie, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 Woche 1. Die vollständige Wundheilung nach einer größeren Operation muss 1 Monat vor Tag 1 Woche 1 und nach einer kleineren Operation (z. B. einfache Exzision, Zahn Extraktion) mindestens 10 Tage vor Tag 1 Woche 1. Patienten mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Das Subjekt hat folgende Organ- und Markfunktions- und Laborwerte:

Tabelle 2: Laborwerte zum Ausschluss:

System Laborwert

Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1.500/mm3/mcL

Leukozytenzahl < 2.500/mm3.

Blutplättchen < 100.000/mm3 / μl

Hämoglobin < 9 g/dL – Transfusion von Erythrozytenkonzentraten bis zu 7 Tage vor D1 erlaubt.

Nierenserum-Kreatinin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), GFR < 30 ml/min

Serum-Elektrolyte Serum-Phosphor, -Magnesium und -Kalium < LLN-Supplementierung erlaubt, falls erforderlich

Gesamtbilirubin im Leberserum > 1,5 x ULN Patienten mit einem Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN werden nicht ausgeschlossen, wenn direktes Bilirubin >/= ULN

AST (SGOT) und ALT (SGPT) > 2,5 x ULN

Albumin < 2,8 g/dl

Koagulation International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) >1,3 ULN. Patienten unter oraler Antikoagulation sind ausgeschlossen

Urin Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) > 1 (113,2 mg/mmol) Kreatinin oder 24-h-Urinprotein von >/= 1 g

* Herz-Kreislauf: Das Subjekt hat ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) >/= 500 ms innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1. Ejektionsfraktion bei Echo oder MUGA </= 50 %. NYHA-Klasse >/= 3. Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem Absolutwert </= 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei zusätzliche EKGs in Abständen von etwa 2 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt von Diese drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF werden verwendet, um die Eignung zu bestimmen.