Cabozantinib og Pembrolizumab for avansert metastatisk melanom

Inklusjonskriterier:

En pasient må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for registrering (definert som å motta den første prøvebehandlingen) i prøven:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-opererbart in-transit (stadium IIIc) eller metastatisk (stadium IV) melanom.
• Må ha minst 1 lesjon som kvalifiserer som en målbar (mål)lesjon per RECIST v1.1
• Må ha tilgjengelig og være villig til å sende inn arkivvev som beskrevet i avsnitt 11.9. Svulstvevet må være tilstrekkelig for PD-L1-testing.
• Forsøkspersonene må være villige til å ta blodprøver for fremtidig biomarkørtesting som beskrevet i avsnitt 11.9.
• Emnet har en ECOG-ytelsesscore på ≤2. fase 1b-delen vil kun inkludere ECOG-ytelse på 0-1 og forventet levealder på >12 uker
• 18 år og eldre.
• Pasienten skal ikke ha fått noen behandling for avansert melanom, UNNTATT BRAF og/eller MEK-hemmer (2 ukers utvasking).
• Personer som har mottatt adjuvant behandling inkludert anti-PD-1 kan inkluderes i studien dersom siste dose av adjuvant behandling var ≥ 6 måneder før utvikling av metastatisk tilbakefall.
• Emnet er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert dokumentet for informert samtykke.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de tar den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, kreves det en serumtest som må være negativ for at pasienten skal registreres.
• Kan svelge piller
• Pasienten må ha kommet seg til baseline eller < Grad 1 CTCAE v 4 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.

Ekskluderingskriterier:

En pasient som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert til å delta i denne studien:

• Pasienten hadde tidligere behandling med et hvilket som helst anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel for behandling av avansert melanom (selv om tidligere bruk i adjuvant setting er tillatt hvis siste dose >6 måneder før utvikling av metastatisk sykdom).
• Personer med diagnose av okulært og mukosalt melanom
• Pasienten hadde tidligere cabozantinib for enhver indikasjon.
• Forsøksperson som mottok en liten molekyl tyrosinkinasehemmer innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Person som har hatt kjemoterapi, radioaktiv eller biologisk kreftbehandling innen fire uker før den første dosen av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg til CTCAE grad 1 eller bedre fra AE på grunn av kreftbehandling administrert mer enn fire uker tidligere.
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
• Pasienten deltar for øyeblikket eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker en undersøkelsesenhet innen 30 dager etter den første dosen av studiemedikamentet. (En pasient i overlevelsesoppfølgingsfasen av et undersøkelsesmiddel hvor det ikke forventes ytterligere behandling er kvalifisert). Pasienten forventes å trenge enhver annen form for systemisk eller lokalisert antineoplastisk terapi under studien.
• Pasienten er på en hvilken som helst systemisk kortikosteroidbehandling (mer enn 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) innen en uke før den planlagte datoen for første dose randomisert behandling eller på annen form for immunsuppressiv medisin.
• Pasienten har en historie med malignitet (annet enn sykdommen som behandles i studien) innen 2 år før første studielegemiddeladministrasjon. Dette bør utelukke tilstrekkelig behandlet stadium 1 eller stadium 2 basal-/plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet, eller andre in situ-kreftformer. Kortere intervaller kan vurderes etter diskusjon med sponsor.
• Pasienten har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved MR i minst fire uker før den første dosen av studiemedikamentet), ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, nevrologisk asymptomatiske og ikke er systemiske steroider i minst to uker.
• Pasienten har tidligere hatt en alvorlig overfølsomhetsreaksjon på behandling med et annet monoklonalt antistoff eller småmolekylær tyrosinkinasehemmer.
• Pasienten har en aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom eller syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Pasienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Pasienter som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Pasienter med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon vil ikke bli ekskludert fra studien.
• Pasienten har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Pasienten har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Pasienten har en kjent historie med eller er positiv for hepatitt B (HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (HCV RNA [kvalitativ] er påvist). Pasienter vil bli testet for hepatitt B- eller C-infeksjoner under screening hvis de av etterforskeren anses å ha høyere risiko for disse infeksjonene og ikke har blitt testet tidligere.
• Pasienten har en historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta. , etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Pasienten har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Pasienten er, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke, en vanlig bruker (inkludert "rekreasjonsbruk") av ulovlige rusmidler eller har en nylig historie (i løpet av det siste året) med rusmisbruk (inkludert alkohol).
• Pasienten er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien.
• Pasienten har fått en levende vaksine innen 30 dager før første dose.
• Pasienten trenger samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel).

• Tillatte antikoagulantia er følgende:

  1. Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) er tillatt.
  2. Lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er tillatt.
  3. Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos forsøkspersoner uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten.

• Pasienten har opplevd noe av følgende innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

  1. klinisk signifikant hematemese, hematuri eller gastrointestinal blødning
  2. Klinisk signifikant hemoptyse av ≥ 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod
  3. andre tegn som tyder på lungeblødning
• Nåværende bruk eller forventet behov for sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere. Pasienter har kanskje ikke fått en sterk CYP3A4-induktor innen 12 dager før registrering, og heller ikke en sterk CYP3A4-hemmer innen 7 dager før registrering. Fordi listene over disse midlene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en omfattende liste som den som finnes på http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/.

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  1. Kardiovaskulære lidelser inkludert,

     • Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) på tidspunktet for screening.
     • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende BP ≥150 mm Hg systolisk (grad 2), eller ≥ 90 mm Hg diastolisk (grad 2) til tross for optimal antihypertensiv behandling. (Merk: Hvis det er noen BP-måling som utføres innenfor screeningsperioden som er < 150 mm Hg systolisk og < 90 mm Hg diastolisk, oppfyller ikke BP definisjonen av vedvarende.)
     • Enhver medfødt historie med langt QT-syndrom.
     • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

     • ustabil angina pectoris

       • klinisk signifikante hjertearytmier
       • hjerneslag (inkludert TIA eller annen iskemisk hendelse)
       • hjerteinfarkt
       • tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon (Merk: personer med et venefilter (f. vena cava filter) er ikke kvalifisert for denne studien
     • Kaviterende lungelesjoner eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
     • Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer.

  2. Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

     • Noen av følgende innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen:

       • intraabdominal svulst/metastaser som invaderer GI-slimhinnen (malign abdominal ascites utgjør ikke slimhinneinvasjon)
       • aktiv magesårsykdom,
       • inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
       • malabsorpsjonssyndrom]

     • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

       • historie med abdominal fistel
       • gastrointestinal perforasjon
       • tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
       • intraabdominal abscess. Merk: Fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto for mer enn 6 måneder siden.
     • GI-kirurgi (spesielt når assosiert med forsinket eller ufullstendig helbredelse) innen 28 dager. Merk: Fullstendig tilheling etter abdominal kirurgi må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om operasjonen skjedde for mer enn 28 dager siden.
  3. Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av PEG-rør innen 3 måneder før første dose studieterapi eller samtidige tegn på intraluminal svulst som involverer luftrøret og spiserøret.
  4. Moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon.

  5. Andre klinisk signifikante lidelser som:

     • aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
     • alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
     • historie med organtransplantasjon
     • samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbrusk dysfunksjon innen 7 dager før første dose av studiebehandling
     • Større kirurgi (f.eks. torakotomi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 3 måneder før uke 1 dag 1. Fullstendig sårheling fra større kirurgi må ha skjedd 1 måned før uke 1 dag 1 og fra mindre kirurgi (f.eks. enkel eksisjon, tann ekstraksjon) minst 10 dager før uke 1 dag 1. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Faget har organ- og margfunksjon og laboratorieverdier som følger:

Tabell 2: Laboratorieverdier for ekskludering:

Systemlaboratorieverdi

Hematologisk absolutt nøytrofiltall (ANC) <1500/mm3/mcL

Antall hvite blodlegemer < 2500/mm3.

Blodplater <100 000/mm3 / mcL

Hemoglobin <9 g/dL- transfusjon av pakkede røde blodlegemer tillatt opptil 7 dager før D1.

Nyreserumkreatinin >1,5 X øvre normalgrense (ULN), GFR <30 ml/min.

Serumelektrolytter Serumfosfor, magnesium og kalium < LLN-tilskudd tillatt om nødvendig

Total bilirubin i leverserum > 1,5 X ULN Pasienter med total bilirubin > 1,5 X ULN vil ikke bli ekskludert hvis direkte bilirubin >/= ULN

AST (SGOT) og ALT (SGPT) > 2,5 X ULN

Albumin < 2,8 g/dl

Koagulasjon internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) >1,3 ULN. Pasienter på oral antikoagulasjon er ekskludert

Urin Urin protein/kreatinin-forhold (UPCR) > 1 (113,2 mg/mmol) kreatinin eller 24-timers urinprotein på >/= 1 g

* Kardiovaskulær: Personen har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) >/= 500ms innen 14 dager før syklus 1 dag 1. Utkastningsfraksjon på ekko eller MUGA </= 50 %. NYHA klasse >/= 3. Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi </= 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 2 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.