진행성 전이성 흑색종에 대한 카보잔티닙 및 펨브롤리주맙

포함 기준:

시험에 등록(첫 번째 시험 치료를 받는 것으로 정의됨)할 자격이 있으려면 환자가 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.

• 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 절제 불가능한 이동 중(IIIc기) 또는 전이성(IV기) 흑색종.
• RECIST v1.1에 따라 측정 가능한(표적) 병변으로 인정되는 병변이 1개 이상 있어야 합니다.
• 섹션 11.9에 설명된 대로 보관 조직을 사용할 수 있고 제출할 의향이 있어야 합니다. 종양 조직은 PD-L1 검사에 적합해야 합니다.
• 피험자는 섹션 11.9에 설명된 대로 향후 바이오마커 테스트를 위해 기꺼이 혈액을 채취해야 합니다.
• 피험자의 ECOG 수행도 점수는 ≤2입니다. 1b상 부분에는 0-1의 ECOG 성능과 >12주 기대 수명만 포함됩니다.
• 18세 이상.
• 피험자는 진행성 흑색종, BRAF 및/또는 MEK 억제제(2주 휴약)를 제외하고 어떠한 치료도 받지 않았어야 합니다.
• 항-PD-1을 포함한 보조 요법을 받은 피험자는 보조 치료의 마지막 용량이 전이성 재발이 발생하기 전 ≥ 6개월인 경우 연구에 포함될 수 있습니다.
• 피험자는 프로토콜 요구 사항을 이해하고 준수할 수 있으며 사전 동의 문서에 서명했습니다.
• 가임 여성 환자는 연구 약물의 첫 용량을 복용하기 전 72시간 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 환자가 등록하려면 음성이어야 하는 혈청 검사가 필요합니다.
• 알약을 삼킬 수 있음
• AE(들)가 임상적으로 중요하지 않고 및/또는 지지 요법에 안정적이지 않는 한, 피험자는 임의의 이전 치료와 관련된 독성으로부터 기준선 또는 < 등급 1 CTCAE v 4로 회복되어야 합니다.

제외 기준:

다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 이 연구에 참여할 자격이 없습니다.

• 피험자는 진행성 흑색종 치료를 위해 임의의 항-PD-1, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 제제로 이전에 치료를 받았습니다(마지막 용량이 전이로 발전하기 6개월 이상인 경우 보조 설정에서 사전 사용이 허용되지만) 질병).
• 안구 및 점막 흑색종 진단을 받은 피험자
• 피험자는 모든 적응증에 대해 이전에 카보잔티닙을 투여받았습니다.
• 연구 치료의 첫 투여 전 2주 이내에 임의의 소분자 티로신 키나제 억제제를 투여받은 피험자.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 화학 요법, 방사성 또는 생물학적 암 요법을 받았거나 4주보다 더 일찍 투여된 암 치료제로 인해 AE에서 CTCAE 등급 1 이상으로 회복되지 않은 피험자.
• 2주 이내의 뼈 전이에 대한 방사선 요법, 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내의 기타 방사선 요법. 연구 치료제의 첫 투여 전 6주 이내에 방사성 핵종을 사용한 전신 치료. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 환자는 현재 연구 약물의 첫 번째 투여 후 30일 이내에 연구 물질 연구에 참여했거나 연구 장치를 사용하고 있습니다. (추가 치료가 예상되지 않는 조사 약제의 생존 추적 단계에 있는 환자가 적합합니다.) 환자는 연구 중에 다른 형태의 전신 또는 국소 항신생물 요법이 필요할 것으로 예상됩니다.
• 환자는 무작위 치료의 첫 번째 투여 계획일 전 1주 이내에 전신 코르티코스테로이드 요법(1일 10mg 이상의 프레드니손 또는 동등물)을 받거나 다른 형태의 면역억제제를 복용합니다.
• 환자는 첫 번째 연구 약물 투여 전 2년 이내에 악성 종양(연구에서 치료 중인 질병 제외)의 병력이 있습니다. 이것은 적절하게 치료된 1기 또는 2기 피부의 기저/편평 세포 암종, 자궁경부 또는 유방의 상피내암종 또는 기타 상피내암을 제외해야 합니다. 스폰서와 논의한 후 더 짧은 간격을 고려할 수 있습니다.
• 환자는 알려진 활동성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 수막염이 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 환자는 안정적이고(연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 MRI에 의한 진행의 증거 없이), 새로운 뇌 전이 또는 확대된 뇌 전이의 증거가 없고, 신경학적으로 무증상이며, 전신이 꺼져 있는 경우 참여할 수 있습니다. 최소 2주간 스테로이드.
• 환자는 이전에 다른 단클론 항체 또는 소분자 티로신 키나아제 억제제 치료에 심각한 과민 반응을 보였습니다.
• 환자는 활동성 자가면역 질환 또는 전신 스테로이드 또는 면역억제제가 필요한 자가면역 질환 또는 증후군의 문서화된 병력이 있습니다. 백반증 또는 소아 천식/아토피가 해결된 환자는 이 규칙의 예외입니다. 기관지 확장제 또는 국소 스테로이드 주사의 간헐적 사용이 필요한 환자는 연구에서 제외되지 않습니다. 호르몬 대체에 안정적인 갑상선 기능 저하증 환자는 연구에서 제외되지 않습니다.
• 환자는 전신 치료가 필요한 활동성 감염이 있습니다.
• 환자는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV 1/2 항체)의 알려진 병력이 있습니다.
• 환자는 B형 간염(HBsAg 반응성) 또는 C형 간염(HCV RNA[질적]이 검출됨)의 알려진 병력이 있거나 양성입니다. 검사자가 B형 간염 또는 C형 간염 감염 위험이 더 높은 것으로 간주하고 이전에 검사를 받은 적이 없는 환자는 스크리닝 중에 B형 간염 또는 C형 간염 감염 검사를 받게 됩니다.
• 환자는 연구 결과를 혼란스럽게 하거나 전체 연구 기간 동안 환자의 참여를 방해하거나 참여하는 것이 환자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 요법 또는 실험실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있습니다. , 치료 조사자의 의견.
• 환자는 임상시험 요구사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애를 알고 있습니다.
• 환자는 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 불법 약물을 정기적으로 사용("기분전환용 사용" 포함)했거나 약물 남용(알코올 포함)의 최근 이력(지난 1년 이내)이 있었습니다.
• 환자는 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 예상 연구 기간 내에 아이를 임신하거나 아버지가 될 것으로 예상됩니다.
• 환자는 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 받았습니다.
• 환자는 경구용 항응고제(예: 와파린, 직접 트롬빈 및 인자 Xa 억제제) 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와 병용 항응고제를 필요로 합니다.

• 허용되는 항응고제는 다음과 같습니다.

  1. 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 지침에 따라)이 허용됩니다.
  2. 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)은 허용됩니다.
  3. 치료 용량의 LMWH를 사용한 항응고는 알려진 뇌 전이가 없고 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 6주 동안 LMWH의 안정적인 용량을 유지하고 항응고 요법 또는 종양으로 인해 임상적으로 유의한 출혈 합병증이 없는 피험자에게 허용됩니다.

• 환자는 연구 치료제의 첫 투여 전 3개월 이내에 다음 중 하나를 경험했습니다.

  1. 임상적으로 유의한 토혈, 혈뇨 또는 위장관 출혈
  2. 적혈구 ≥ 0.5티스푼(2.5ml)의 임상적으로 유의한 객혈
  3. 폐출혈을 나타내는 다른 징후
• 강력한 CYP3A4 유도제 또는 억제제에 대한 현재 사용 또는 예상되는 필요성. 환자는 등록 전 12일 이내에 강력한 CYP3A4 유도제를 투여받지 않았거나 등록 전 7일 이내에 강력한 CYP3A4 억제제를 투여받지 않았을 수 있습니다. 이러한 작용제 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/에 있는 것과 같은 포괄적인 목록을 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다.

• 피험자는 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 심각한 병발 또는 최근 질병이 있습니다.

  1. 다음을 포함한 심혈관 질환,

     • 울혈성 심부전(CHF): 스크리닝 당시 뉴욕심장협회(NYHA) 클래스 3(중등도) 또는 클래스 4(중증).
     • 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 수축기 혈압 ≥150mmHg(2등급) 또는 이완기 혈압 ≥90mmHg(등급 2)로 정의되는 조절되지 않는 동시성 고혈압. (참고: 선별검사 기간 내에 수축기 혈압이 150mmHg 미만이고 이완기 혈압이 90mmHg 미만인 혈압 측정이 있는 경우 지속 혈압의 정의를 충족하지 않습니다.)
     • 긴 QT 증후군의 모든 선천적 병력.
     • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:

     • 불안정 협심증

       • 임상적으로 중요한 심장 부정맥
       • 뇌졸중(TIA 또는 기타 허혈성 사건 포함)
       • 심근 경색증
       • 치료적 항응고가 필요한 혈전색전증(참고: 정맥 필터가 있는 피험자(예: 대정맥 필터)는 이 연구에 적합하지 않습니다.
     • 공동화 폐 병변(들) 또는 알려진 기관내 또는 기관지 질환 징후.
     • 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 병변.

  2. 다음을 포함하는 천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 위장관 장애 특히:

     • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 다음 중 임의의 것:

       • 위장관 점막을 침범한 복강내 종양/전이(악성 복부 복수는 점막 침범을 구성하지 않음)
       • 활동성 소화성 궤양 질환,
       • 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 맹장염
       • 흡수장애 증후군]

     • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:

       • 복부 누공의 역사
       • 위장 천공
       • 장 폐쇄 또는 위 출구 폐쇄
       • 복강 내 농양. 참고: 농양이 6개월 이상 전에 발생했더라도 카보잔티닙 치료를 시작하기 전에 복강 내 농양의 완전한 해결을 확인해야 합니다.
     • 28일 이내의 위장관 수술(특히 치유가 지연되거나 불완전한 경우). 참고: 수술이 28일 이상 전에 발생했더라도 카보잔티닙으로 치료를 시작하기 전에 복부 수술 후 완전한 치유를 확인해야 합니다.
  3. 연구 요법의 첫 투여 전 3개월 이내에 PEG 튜브 배치를 포함하는 누공 형성 위험이 높은 기타 장애 또는 기관 및 식도를 포함하는 내강내 종양의 동시 증거.
  4. 중등도 또는 중증 간 장애.

  5. 다음과 같은 기타 임상적으로 중요한 장애:

     • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 감염
     • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내의 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절
     • 장기 이식의 역사
     • 연구 치료제의 첫 투여 전 7일 이내에 동반된 보상되지 않은 갑상선기능저하증 또는 갑상선 기능장애
     • 1주차 1일 전 3개월 이내에 대수술(예: 개흉술, 뇌 전이의 제거 또는 생검). 1주차 1일 전 및 경미한 수술(예: 단순 절제, 치아 적출) 1주 1일 전 최소 10일. 이전 수술로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 대상체는 다음과 같은 기관 및 골수 기능 및 실험실 값을 갖는다:

표 2: 제외에 대한 실험실 값:

시스템 실험실 가치

혈액학적 절대호중구수(ANC) <1,500/mm3/mcL

백혈구 수 < 2,500/mm3.

혈소판 <100,000/mm3/mcL

헤모글로빈 < 9g/dL - D1 이전 최대 7일까지 허용되는 압축 적혈구의 수혈.

신장 혈청 크레아티닌 >1.5 X 정상 상한(ULN), GFR <30 ml/min

혈청 전해질 혈청 인, 마그네슘 및 칼륨 < 필요한 경우 LLN 보충 허용

간 혈청 총 빌리루빈 > 1.5 X ULN 총 빌리루빈 > 1.5 X ULN 환자는 직접 빌리루빈 >/= ULN인 경우 제외되지 않습니다.

AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) > 2.5 X ULN

알부민 < 2.8g/dl

응고 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) >1.3 ULN. 경구용 항응고제를 복용 중인 환자는 제외

소변 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) > 1(113.2 mg/mmol) 크레아티닌 또는 >/= 1g의 24시간 소변 단백질

* 심혈관: 피험자는 프리데리시아 공식(QTcF)으로 계산된 수정된 QT 간격 >/= 주기 1 전 14일 이내 500ms 1일 1. Echo 또는 MUGA의 박출률 </= 50%. NYHA 등급 >/= 3. 참고: 단일 ECG가 절대값 </= 500ms의 QTcF를 표시하는 경우 초기 ECG 후 30분 이내에 약 2분 간격으로 두 개의 추가 ECG를 수행해야 하며 평균 QTcF에 대한 이 세 가지 연속 결과는 적격성을 결정하는 데 사용됩니다.