Cabozantinib en Pembrolizumab voor gevorderd gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

Een patiënt moet aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor inschrijving (gedefinieerd als het ontvangen van de eerste proefbehandeling) in de proef:

• Histologisch of cytologisch bevestigd inoperabel in-transit (stadium IIIc) of gemetastaseerd (stadium IV) melanoom.
• Moet ten minste 1 laesie hebben die kwalificeert als een meetbare (doel)laesie volgens RECIST v1.1
• Moet archiefmateriaal beschikbaar hebben en bereid zijn dit in te dienen, zoals beschreven in paragraaf 11.9. Het tumorweefsel moet geschikt zijn voor PD-L1-testen.
• Proefpersonen moeten bereid zijn om bloed te laten afnemen voor toekomstige biomarkertesten zoals uiteengezet in Sectie 11.9.
• De proefpersoon heeft een ECOG-prestatiescore van ≤2 Echter; het fase 1b-deel omvat alleen ECOG-prestaties van 0-1 en een levensverwachting van> 12 weken
• Van 18 jaar en ouder.
• De proefpersoon mag geen enkele behandeling voor melanoom in een gevorderd stadium hebben gekregen, BEHALVE, BRAF- en/of MEK-remmer (wash-out van 2 weken).
• De proefpersonen die adjuvante therapie hebben gekregen, waaronder anti-PD-1, kunnen in het onderzoek worden opgenomen, als de laatste dosis van de adjuvante behandeling ≥ 6 maanden vóór het ontwikkelen van gemetastaseerde terugval was.
• De proefpersoon is in staat de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en heeft het document voor geïnformeerde toestemming ondertekend.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het innemen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumtest vereist die negatief moet zijn om de patiënt in te schrijven.
• Pillen kunnen slikken
• De proefpersoon moet hersteld zijn tot baseline of < Graad 1 CTCAE v 4 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.

Uitsluitingscriteria:

Een patiënt die aan een van de volgende criteria voldoet, komt niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

• De proefpersoon is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel voor de behandeling van melanoom in een gevorderd stadium (hoewel voorafgaand gebruik in adjuvante setting is toegestaan ​​als de laatste dosis >6 maanden vóór het ontwikkelen van gemetastaseerde ziekte).
• Proefpersonen met de diagnose oog- en slijmvliesmelanoom
• Proefpersoon had eerder cabozantinib voor welke indicatie dan ook.
• Proefpersoon die binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een tyrosinekinaseremmer met een klein molecuul kreeg.
• Proefpersoon die chemotherapie, radioactieve of biologische kankertherapie heeft gehad binnen vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of die niet is hersteld tot CTCAE Graad 1 of beter van de AE's als gevolg van kankertherapeutica die meer dan vier weken eerder zijn toegediend.
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
• Patiënt neemt momenteel deel of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 30 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. (Een patiënt in de overlevingsfollow-upfase van een onderzoeksgeneesmiddel waarbij geen verdere behandeling wordt verwacht, komt in aanmerking). Van de patiënt wordt verwacht dat hij tijdens het onderzoek enige andere vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische therapie nodig heeft.
• Patiënt krijgt een systemische behandeling met corticosteroïden (meer dan 10 mg prednison per dag of equivalent) binnen een week vóór de geplande datum voor de eerste dosis van de gerandomiseerde behandeling of gebruikt een andere vorm van immunosuppressieve medicatie.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een maligniteit (anders dan de ziekte die in de studie wordt behandeld) binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Dit zou adequaat behandeld stadium 1 of stadium 2 basaal-/plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ van de cervix of borst of andere in situ kankers moeten uitsluiten. Kortere intervallen kunnen worden overwogen na overleg met Sponsor.
• Patiënt heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door MRI gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen, neurologisch asymptomatisch zijn en niet meer systemisch zijn. steroïden gedurende ten minste twee weken.
• Patiënt had eerder een ernstige overgevoeligheidsreactie op behandeling met een ander monoklonaal antilichaam of kleinmoleculige tyrosinekinaseremmer.
• Patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Patiënten met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen vormen een uitzondering op deze regel. Patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie. Patiënten met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
• Patiënt heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van of is positief voor Hepatitis B (HBsAg-reactief) of Hepatitis C (HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd). Patiënten zullen tijdens de screening worden getest op hepatitis B- of C-infecties als de onderzoeker van mening is dat ze een hoger risico lopen op deze infecties en niet eerder zijn getest.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend Onderzoeker.
• Patiënt heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
• Patiënt is, op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming, een regelmatige gebruiker (inclusief "recreatief gebruik") van illegale drugs of had een recente geschiedenis (in het afgelopen jaar) van middelenmisbruik (inclusief alcohol).
• Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te krijgen binnen de geplande duur van het onderzoek.
• Patiënt heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een levend vaccin gekregen.
• Patiënt vereist gelijktijdige antistolling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel).

• Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  1. Een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) is toegestaan.
  2. Laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan.
  3. Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor.

• Patiënt heeft binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een van de volgende symptomen ervaren:

  1. klinisch significante hematemese, hematurie of gastro-intestinale bloedingen
  2. Klinisch significante bloedspuwing van ≥ 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed
  3. alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan sterke CYP3A4-inductoren of -remmers. Het is mogelijk dat patiënten binnen 12 dagen voorafgaand aan registratie geen sterke CYP3A4-inductor hebben gekregen, noch binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie een sterke CYP3A4-remmer. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een uitgebreide lijst te raadplegen, zoals die op http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/.

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  1. Cardiovasculaire aandoeningen waaronder,

     • Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 (matig) of Klasse 4 (ernstig) op het moment van screening.
     • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk ≥ 150 mm Hg systolisch (graad 2) of ≥ 90 mm Hg diastolisch (graad 2) ondanks optimale antihypertensieve behandeling. (Opmerking: als er binnen de screeningperiode een bloeddrukmeting wordt uitgevoerd die < 150 mm Hg systolisch en < 90 mm Hg diastolisch is, dan voldoet de bloeddruk niet aan de definitie van aanhoudend.)
     • Elke aangeboren voorgeschiedenis van het lange QT-syndroom.
     • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

     • onstabiele angina pectoris

       • klinisch significante hartritmestoornissen
       • beroerte (inclusief TIA of andere ischemische gebeurtenis)
       • myocardinfarct
       • trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist (Opmerking: personen met een veneuze filter (bijv. vena cava filter) komen niet in aanmerking voor dit onderzoek
     • Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
     • Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten.

  2. Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

     • Een van de volgende zaken binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

       • intra-abdominale tumor/metastasen die het maagdarmslijmvlies binnendringen (kwaadaardige abdominale ascites vormen geen slijmvliesinvasie)
       • actieve maagzweer,
       • inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis
       • malabsorptiesyndroom]

     • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

       • geschiedenis van abdominale fistel
       • gastro-intestinale perforatie
       • darmobstructie of obstructie van de maaguitgang
       • intra-abdominaal abces. Opmerking: het volledig verdwijnen van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces meer dan 6 maanden geleden is opgetreden.
     • GI-operatie (vooral wanneer deze gepaard gaat met vertraagde of onvolledige genezing) binnen 28 dagen. Opmerking: volledige genezing na een buikoperatie moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als de operatie meer dan 28 dagen geleden heeft plaatsgevonden.
  3. Andere aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van een PEG-buis binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie of gelijktijdig bewijs van een intraluminale tumor waarbij de luchtpijp en de slokdarm betrokken zijn.
  4. Matige of ernstige leverfunctiestoornis.

  5. Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

     • actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
     • ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
     • geschiedenis van orgaantransplantatie
     • gelijktijdige niet-gecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
     • Grote operatie (bijv. thoracotomie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 3 maanden voor week 1 dag 1. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand voor week 1 dag 1 hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. extractie) ten minste 10 dagen vóór week 1 dag 1. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
• De proefpersoon heeft de volgende orgaan- en beenmergfunctie en laboratoriumwaarden:

Tabel 2: Laboratoriumwaarden voor uitsluiting:

Systeem laboratoriumwaarde

Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1.500/mm3/mcL

Aantal witte bloedcellen < 2.500/mm3.

Bloedplaatjes <100.000/mm3 / mcL

Hemoglobine <9 g/dL - transfusie van verpakte rode bloedcellen toegestaan ​​tot 7 dagen voorafgaand aan D1.

Nier Serumcreatinine >1,5 x bovengrens van normaal (ULN), GFR <30 ml/min

Serumelektrolyten Serumfosfor, magnesium en kalium < LLN suppletie toegestaan ​​indien nodig

Hepatisch serum totaal bilirubine > 1,5 x ULN Patiënten met een totaal bilirubine > 1,5 x ULN worden niet uitgesloten als direct bilirubine >/= ULN

AST (SGOT) en ALT (SGPT) > 2,5 X ULN

Albumine < 2,8 g/dl

Coagulatie Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) >1,3 ULN. Patiënten op orale anticoagulantia zijn uitgesloten

Urine Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) > 1 (113,2 mg/mmol) creatinine of 24-uurs urine-eiwit van >/= 1 g

* Cardiovasculair: de proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) >/= 500 ms binnen 14 dagen vóór cyclus 1 dag 1. Ejectiefractie op echo of MUGA </= 50%. NYHA-klasse >/= 3. Opmerking: als een enkel ECG een QTcF met een absolute waarde van </= 500 ms laat zien, moeten binnen 30 minuten na het eerste ECG twee extra ECG's worden gemaakt met intervallen van ongeveer 2 min. deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF zullen worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt.