進行性リンパ節性 BRAF 変異型黒色腫に対する Talimogene Laherparepvec および BRAF/MEK 阻害剤のネオアジュバント使用

インクルージョン

• 18歳以上
• 悪性黒色腫ステージ IIIb-IVM1a 患者。
• 原発性または再発性疾患。
• 皮膚の原発性黒色腫または未知の原発性。

• 以下によって証明される測定可能な疾患：

  • CT、超音波、または身体検査で10mm以上の病変が少なくとも1つある
  • 総直径が 10 mm に達する表面的な病変の集合体
• 注射可能な疾患
• 初発時または局所再発時の触知可能な局所転移
• BRAF変異を伴う腫瘍
• ECOG 0,1,2
• -調査官の意見では、平均余命> 2年
• -書面によるインフォームドコンセントを提供できる

• -最近の研究室に基づいた適切な臓器機能（研究者の裁量による）は、次のように定義されています。

  • 血液学：絶対好中球数≧1500/mm3（1.5x109/L）;血小板数≧75,000/mm3 (7.5x109/L); -ヘモグロビン≧8 g/dL（造血成長因子または輸血のサポートは必要ありません）
  • -腎臓：血清クレアチニン≤1.5 x正常上限（ULN）、またはクレアチニンレベル> 1.5 x ULNの被験者の24時間クレアチニンクリアランス≥60 mL / min。 （注：ベースラインの血清クレアチニンがULNの1.5倍以下の場合、クレアチニンクリアランスを決定する必要はありません。 クレアチニンクリアランスは、機関の基準に従って決定する必要があります)。
  • -肝臓：総ビリルビンレベルが1.5 x ULNを超える被験者の場合、血清ビリルビン≤1.5 x ULNまたは直接ビリルビン≤ULN; -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5 x ULNまたは≤5 x ULN、肝転移が存在し、注射が内臓病変を含まない場合; -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x ULNまたは≤5 x ULN、肝転移が存在し、注射が内臓病変を含まない場合
  • -凝固：国際正常化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5 x ULN、被験者が抗凝固療法を受けていない場合、その場合、PTおよび部分トロンボプラスチン時間（PTT）/活性化PTT（aPTT）は治療範囲内でなければなりません抗凝固剤の意図された使用; -PTTまたはaPTT≤1.5 x ULN、PTおよびPTT / aPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合。
  • -出産の可能性のある女性被験者は、登録前の72時間以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

除外

• BRAF 野生型腫瘍
• M1bおよびM1c疾患
• 臨床的に活動性のある脳転移、骨転移、内臓転移
• 粘膜または眼の原疾患
• -既知の活動性中枢神経系（CNS）転移。 以前に治療された脳転移のある被験者は、安定していれば参加できます（試験治療の最初の投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない10 mg/日を超えるプレドニゾンまたは同等のステロイドを使用していません。 例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌腫性髄膜炎は含まれません。
• 全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患の病歴または証拠（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされません。

• -次のような臨床的に重要な免疫抑制の証拠：

  • 重症複合免疫不全症などの原発性免疫不全状態。
  • 日和見感染の同時発生。
  • -経口ステロイド用量を含む全身免疫抑制療法（> 2週間）を受けている 登録前7日以内のプレドニゾンまたは同等物の> 10 mg /日。
• -アクティブなヘルペス皮膚病変またはHSV-1感染の以前の合併症（例、ヘルペス性角膜炎または脳炎）。
• -断続的な局所使用以外に、抗ヘルペス薬（アシクロビルなど）による断続的または慢性的な全身（静脈内または経口）治療が必要です。
• -talimogene laherparepvecまたはその他の腫瘍溶解性ウイルスによる以前の治療。
• -BRAFまたはMEK阻害剤による以前の治療
• -腫瘍ワクチンによる前治療。
• -登録前28日以内に生ワクチンを受け取った。
• -以前の免疫抑制、化学療法、放射線療法（フィールドに計画された注射部位が含まれていた）、生物学的癌治療、または大手術 登録前の28日以内、またはより多く投与された癌治療による有害事象からCTCAEグレード1以上に回復していない入学の28日前まで。 -計画された研究に適している場合、アジュバントホルモン療法が許可されます。
• -フィールドが注射部位または非免疫抑制標的療法と重ならない以前の放射線療法 登録前の14日以内、またはCTCAEグレード1以上に回復していない 登録の14日以上前に投与された癌治療による有害事象
• -現在、別の治験機器または薬物研究による治療を受けている、または別の治験機器または薬物研究による治療を終了してから28日未満。
• この研究に参加している間の他の調査手順は除外されます。
• 急性または慢性の活動性 B 型肝炎に感染していることが知られています。
• -急性または慢性の活動性C型肝炎感染があることが知られています。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染していることが知られています。

• -過去5年以内の他の悪性腫瘍の病歴 次の例外：

  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がん 登録時に疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内子宮頸癌 登録時に疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内乳管癌 登録時に疾患の証拠がない
  • -登録時に前立腺癌の証拠のない前立腺上皮内腫瘍。
• -被験者は、投与中に投与されるタリモゲンラヘルパレプベックまたはその成分のいずれかに対する既知の感受性を持っています。
• -女性の被験者は、妊娠中または授乳中、または研究中およびタリモゲンラヘルパレプベクの最終投与後3か月までに妊娠する予定です。
• -性的に活発な被験者とそのパートナーは、男性または女性のラテックスコンドームを使用して、治療中およびタリモゲンラヘルパレプベクによる治療後30日以内の性的接触中の潜在的なウイルス感染を避けます。
• -免疫抑制された個人、HIV感染が知られている個人、妊娠中の女性、または年齢未満の乳児talimogene laherparepvec 治療中の 3 か月間、および talimogene laherparepvec の最後の投与から 30 日後まで。