Uso neoadiuvante di Talimogene Laherparepvec e dell'inibitore BRAF/MEK per il melanoma mutante BRAF nodale avanzato

Inclusione

• Età ≥ 18 anni
• Pazienti con melanoma maligno in stadio IIIb-IVM1a.
• Malattia primaria o ricorrente.
• Melanoma primario cutaneo o primario sconosciuto.

• Malattia misurabile come evidenziato da:

  • Almeno una lesione di misura maggiore o uguale a 10 mm su TC, ecografia o esame fisico
  • Un conglomerato di lesioni superficiali che misurano in aggregato un diametro totale di 10 mm
• Malattia iniettabile
• Metastasi regionali palpabili al momento della presentazione iniziale o con recidiva regionale
• Tumore(i) con mutazione BRAF
• ECOG 0,1,2
• Aspettativa di vita > 2 anni secondo il parere dello sperimentatore
• In grado di fornire il consenso informato scritto

• Adeguata funzione dell'organo basata sui laboratori più recenti (a discrezione dello sperimentatore), definita come segue:

  • Ematologico: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L); Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 (7,5x109/L); Emoglobina ≥ 8 g/dL (senza necessità di fattore di crescita ematopoietico o supporto trasfusionale)
  • Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), O clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN. (Nota: non è necessario determinare la clearance della creatinina se la creatinina sierica al basale è ≤ 1,5 x ULN. . La clearance della creatinina dovrebbe essere determinata secondo gli standard istituzionali).
  • Epatico: bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per un soggetto con livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN; Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN, se sono presenti metastasi epatiche e l'iniezione non comporta una lesione viscerale; Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN, se sono presenti metastasi epatiche e l'iniezione non comporta una lesione viscerale
  • Coagulazione: rapporto internazionale di normalizzazione (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN, a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, nel qual caso il PT e il tempo di tromboplastina parziale (PTT)/PTT attivato (aPTT) devono rientrare nell'intervallo terapeutico di uso previsto di anticoagulanti; PTT o aPTT ≤ 1,5 x ULN, a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT e PTT/aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
  • I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

Esclusione

• Tumore di tipo selvaggio BRAF
• malattia M1b e M1c
• Metastasi cerebrali clinicamente attive, metastasi ossee, metastasi viscerali
• Malattia primaria della mucosa o dell'occhio
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC). I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi >10 mg/die di prednisone o equivalenti. L'eccezione non include la meningite da carcinomatoso che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

• Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente:

  • Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata grave.
  • Infezione opportunistica concomitante.
  • Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) comprese dosi orali di steroidi> 10 mg / die di prednisone o equivalente entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
• Lesioni cutanee erpetiche attive o precedenti complicanze dell'infezione da HSV-1 (ad esempio, cheratite erpetica o encefalite).
• Richiede un trattamento sistemico intermittente o cronico (per via endovenosa o orale) con un farmaco antierpetico (ad es. Aciclovir), diverso dall'uso topico intermittente.
• Precedente trattamento con talimogene laherparepvec o qualsiasi altro virus oncolitico.
• Precedente trattamento con un inibitore BRAF o MEK
• Precedente terapia con vaccino antitumorale.
• Ricevuto vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Precedente trattamento immunosoppressivo, chemioterapia, radioterapia (in cui il campo comprendeva un sito di iniezione pianificato), terapia antitumorale biologica o intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento o non si è ripreso al grado 1 CTCAE o superiore da un evento avverso dovuto alla terapia antitumorale somministrata più di 28 giorni prima dell'iscrizione. La terapia ormonale adiuvante è consentita se appropriata per lo studio pianificato.
• Precedente radioterapia in cui il campo non si sovrappone ai siti di iniezione o alla terapia mirata non immunosoppressiva entro 14 giorni prima dell'arruolamento o non è tornato al grado CTCAE 1 o migliore dall'evento avverso dovuto alla terapia antitumorale somministrata più di 14 giorni prima dell'arruolamento
• Attualmente in trattamento con un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico, o < 28 giorni dalla fine del trattamento con un altro dispositivo sperimentale o studio/i farmacologico/i.
• Sono escluse altre procedure sperimentali durante la partecipazione a questo studio.
• Noto per avere un'infezione da epatite B attiva acuta o cronica.
• Noto per avere un'infezione da epatite C attiva acuta o cronica.
• Noto per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni con le seguenti eccezioni:

  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento
  • Carcinoma duttale mammario adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento
  • Neoplasia prostatica intraepiteliale senza evidenza di cancro alla prostata al momento dell'arruolamento.
• Il soggetto ha sensibilità nota a talimogene laherparepvec oa uno qualsiasi dei suoi componenti da somministrare durante la somministrazione.
• - Il soggetto di sesso femminile è in stato di gravidanza o allattamento o sta pianificando una gravidanza durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec.
• Soggetti sessualmente attivi e i loro partner non disposti a utilizzare il preservativo in lattice maschile o femminile per evitare la potenziale trasmissione virale durante il contatto sessuale durante il trattamento ed entro 30 giorni dal trattamento con talimogene laherparepvec.
• Soggetti che non sono disposti a ridurre al minimo l'esposizione con il proprio sangue o altri fluidi corporei a individui che sono a rischio più elevato di complicanze indotte da HSV-1 come individui immunosoppressi, individui noti per avere l'infezione da HIV, donne incinte o bambini di età inferiore a 3 mesi, durante il trattamento con talimogene laherparepvec e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec.