Uso neoadyuvante de talimogén laherparepvec e inhibidor de BRAF/MEK para el melanoma avanzado con mutación de BRAF ganglionar

Inclusión

• Edad ≥ 18
• Pacientes con melanoma maligno en estadio IIIb-IVM1a.
• Enfermedad primaria o recurrente.
• Melanoma primario cutáneo o primario desconocido.

• Enfermedad medible evidenciada por:

  • Al menos una lesión mayor o igual a 10 mm en la tomografía computarizada, ecografía o examen físico
  • Conglomerado de lesiones superficiales que en conjunto tienen un diámetro total de 10 mm
• enfermedad inyectable
• Metástasis regional palpable en el momento de la presentación inicial o con recurrencia regional
• Tumor(es) con mutación BRAF
• ECOG 0,1,2
• Esperanza de vida > 2 años en opinión del investigador
• Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito

• Función adecuada de los órganos basada en los laboratorios más recientes (según el criterio del investigador), definida de la siguiente manera:

  • Hematológicos: Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L); Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3 (7,5x109/L); Hemoglobina ≥ 8 g/dL (sin necesidad de factor de crecimiento hematopoyético ni soporte transfusional)
  • Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), O aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN. (Nota: no es necesario determinar el aclaramiento de creatinina si la creatinina sérica inicial es ≤ 1,5 x LSN. . El aclaramiento de creatinina debe determinarse según el estándar institucional).
  • Hepático: bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para un sujeto con nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN; Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN, si hay metástasis hepáticas y la inyección no implica una lesión visceral; Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN, si hay metástasis hepáticas y la inyección no implica una lesión visceral
  • Coagulación: índice de normalización internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso el PT y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT activado (aPTT) deben estar dentro del rango terapéutico de uso previsto de anticoagulantes; PTT o aPTT ≤ 1,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT y el PTT/aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

Exclusión

• Tumor de tipo salvaje BRAF
• Enfermedad M1b y M1c
• Metástasis cerebrales clínicamente activas, metástasis óseas, metástasis viscerales
• Enfermedad primaria de mucosas u oculares
• Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC). Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides >10 mg/día de prednisona o equivalente. La excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como la siguiente:

  • Estado de inmunodeficiencia primaria como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave.
  • Infección oportunista concurrente.
  • Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) que incluye dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
• Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de infección por HSV-1 (p. ej., queratitis herpética o encefalitis).
• Requiere tratamiento sistémico (intravenoso u oral) intermitente o crónico con un fármaco antiherpético (p. ej., aciclovir), que no sea el uso tópico intermitente.
• Tratamiento previo con talimogene laherparepvec o cualquier otro virus oncolítico.
• Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK
• Terapia previa con vacuna antitumoral.
• Recibió la vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
• Inmunosupresores, quimioterapia, radioterapia previa (en la que el campo abarcó un sitio de inyección planificado), terapia biológica contra el cáncer o cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o no se ha recuperado al grado CTCAE 1 o mejor de un evento adverso debido a la terapia contra el cáncer administrada más de 28 días antes de la inscripción. Se permite la terapia hormonal adyuvante si es apropiado para el estudio planificado.
• Radioterapia previa en la que el campo no se superpone a los sitios de inyección o terapia dirigida no inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la inscripción o no se ha recuperado al grado CTCAE 1 o mejor de un evento adverso debido a la terapia contra el cáncer administrada más de 14 días antes de la inscripción
• Recibe actualmente tratamiento con otro dispositivo de investigación o estudio de drogas, o < 28 días desde que finalizó el tratamiento con otro dispositivo de investigación o estudio de drogas.
• Se excluyen otros procedimientos de investigación durante la participación en este estudio.
• Se sabe que tiene una infección por hepatitis B activa aguda o crónica.
• Se sabe que tiene una infección por hepatitis C activa aguda o crónica.
• Se sabe que tiene la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años con las siguientes excepciones:

  • Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción
  • Carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción
  • Carcinoma ductal de mama in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción
  • Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata en el momento de la inscripción.
• El sujeto tiene sensibilidad conocida al talimogén laherparepvec o cualquiera de sus componentes para ser administrado durante la dosificación.
• La mujer está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de talimogene laherparepvec.
• Sujetos sexualmente activos y sus parejas que no estén dispuestos a usar condones de látex masculinos o femeninos para evitar una posible transmisión viral durante el contacto sexual durante el tratamiento y dentro de los 30 días posteriores al tratamiento con talimogene laherparepvec.
• Sujetos que no están dispuestos a minimizar la exposición con su sangre u otros fluidos corporales a personas que tienen un mayor riesgo de complicaciones inducidas por el VHS-1, como personas inmunodeprimidas, personas con infección por VIH, mujeres embarazadas o bebés menores de 1 año. 3 meses, durante el tratamiento con talimogene laherparepvec y hasta 30 días después de la última dosis de talimogene laherparepvec.