Neoadiuwantowe zastosowanie talimogenu laherparepvec i inhibitora BRAF/MEK w leczeniu zaawansowanego czerniaka z mutacją węzłową BRAF

Włączenie

• Wiek ≥ 18 lat
• Pacjenci z czerniakiem złośliwym w stadium IIIb-IVM1a.
• Choroba pierwotna lub nawracająca.
• Pierwotny czerniak skóry lub nieznany pierwotny.

• Mierzalna choroba, o czym świadczą:

  • Co najmniej jedna zmiana mierząca co najmniej 10 mm w CT, USG lub badaniu przedmiotowym
  • Konglomerat powierzchownych zmian chorobowych, które łącznie mają średnicę całkowitą 10 mm
• Choroba iniekcyjna
• Wyczuwalne przerzuty regionalne w momencie początkowej prezentacji lub z nawrotem regionalnym
• Guz(y) z mutacją BRAF
• ECOG 0,1,2
• Przewidywana długość życia > 2 lata w opinii badacza
• Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

• Odpowiednia czynność narządów w oparciu o najnowsze wyniki badań laboratoryjnych (według uznania badacza), zdefiniowana w następujący sposób:

  • Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L); liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3 (7,5x109/l); Hemoglobina ≥ 8 g/dl (bez konieczności stosowania hematopoetycznego czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji)
  • Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), LUB dobowy klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min u osób ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN. (Uwaga: klirensu kreatyniny nie trzeba oznaczać, jeśli wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy wynosi ≤ 1,5 x GGN. . Klirens kreatyniny należy oznaczyć zgodnie z normą instytucjonalną).
  • Wątroba: bilirubina w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjenta ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN; Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby, a wstrzyknięcie nie powoduje zmiany trzewnej; Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby, a wstrzyknięcie nie powoduje zmiany trzewnej
  • Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, w którym to przypadku PT i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT)/aktywowany PTT (aPTT) muszą mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzone zastosowanie antykoagulantów; PTT lub aPTT ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT i PTT/aPTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
  • Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed włączeniem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.

Wykluczenie

• BRAF typu dzikiego
• Choroba M1b i M1c
• Klinicznie czynne przerzuty do mózgu, przerzuty do kości, przerzuty do narządów wewnętrznych
• Pierwotna choroba błony śluzowej lub oka
• Znane aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów w dawce większej niż 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika. Wyjątek nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Historia lub dowody na aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymaga leczenia ogólnoustrojowego (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

• Dowody klinicznie znaczącej immunosupresji, takie jak:

  • Pierwotny stan niedoboru odporności, taki jak ciężki złożony niedobór odporności.
  • Jednoczesna infekcja oportunistyczna.
  • Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (> 2 tygodnie), w tym doustnych dawek steroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki w ciągu 7 dni przed włączeniem.
• Aktywne opryszczkowe zmiany skórne lub wcześniejsze powikłania zakażenia HSV-1 (np. opryszczkowe zapalenie rogówki lub zapalenie mózgu).
• Wymaga przerywanego lub przewlekłego leczenia ogólnoustrojowego (dożylnego lub doustnego) lekiem przeciwopryszczkowym (np. acyklowirem), innym niż okresowe stosowanie miejscowe.
• Wcześniejsze leczenie talimogenem laherparepwek lub jakimkolwiek innym wirusem onkolitycznym.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF lub MEK
• Wcześniejsza terapia szczepionką przeciwnowotworową.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Przebyta immunosupresja, chemioterapia, radioterapia (w której zakres obejmował planowane miejsce wstrzyknięcia), biologiczna terapia przeciwnowotworowa lub poważna operacja w ciągu 28 dni przed włączeniem lub brak powrotu do stopnia 1. niż 28 dni przed zapisem. Adjuwantowa terapia hormonalna jest dozwolona, ​​jeśli jest to właściwe dla planowanego badania.
• Wcześniejsza radioterapia, w której pole nie pokrywa się z miejscami wstrzyknięcia lub celowana terapia nieimmunosupresyjna w ciągu 14 dni przed włączeniem lub nie powróciła do stopnia 1.
• Obecnie leczony innym badanym urządzeniem lub badanym lekiem lub < 28 dni od zakończenia leczenia innym badanym urządzeniem lub badanym lekiem.
• Inne procedury badawcze podczas udziału w tym badaniu są wykluczone.
• Wiadomo, że ma ostrą lub przewlekłą aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu B.
• Wiadomo, że ma ostre lub przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Wiadomo, że ma zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

• Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat z następującymi wyjątkami:

  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry bez objawów choroby w momencie włączenia
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby w momencie rejestracji
  • Odpowiednio leczony rak przewodowy piersi in situ bez objawów choroby w momencie włączenia
  • Śródnabłonkowa neoplazja gruczołu krokowego bez cech raka gruczołu krokowego w momencie włączenia do badania.
• Pacjent ma znaną wrażliwość na talimogen laherparepwek lub którykolwiek z jego składników, który ma być podawany podczas dawkowania.
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w trakcie leczenia badanego leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki talimogenu laherparepweku.
• Osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy, którzy nie chcą używać męskich lub żeńskich prezerwatyw lateksowych w celu uniknięcia potencjalnego przeniesienia wirusa podczas kontaktów seksualnych podczas leczenia i w ciągu 30 dni po leczeniu talimogenem laherparepvec.
• Osoby, które nie chcą zminimalizować narażenia swoją krwią lub innymi płynami ustrojowymi na osoby, które są bardziej narażone na powikłania wywołane przez HSV-1, takie jak osoby z obniżoną odpornością, osoby, o których wiadomo, że są zakażone wirusem HIV, kobiety w ciąży lub niemowlęta w wieku poniżej 3 miesiące podczas leczenia talimogenem laherparepwek i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki talimogenu laherparepwek.