Uso Neoadjuvante de Talimogene Laherparepvec e Inibidor BRAF/MEK para Melanoma Nodal BRAF Mutante Avançado

Inclusão

• Idade ≥ 18
• Pacientes com melanoma maligno Estágio IIIb-IVM1a.
• Doença primária ou recorrente.
• Melanoma cutâneo primário ou primário desconhecido.

• Doença mensurável conforme evidenciado por:

  • Pelo menos uma lesão maior ou igual a 10 mm na TC, ultrassonografia ou exame físico
  • Um conglomerado de lesões superficiais medindo que, em conjunto, têm um diâmetro total de 10 mm
• doença injetável
• Metástase regional palpável no momento da apresentação inicial ou com recorrência regional
• Tumor(es) com mutação BRAF
• ECOG 0,1,2
• Expectativa de vida > 2 anos na opinião do investigador
• Capaz de fornecer consentimento informado por escrito

• Função adequada do órgão com base nos exames laboratoriais mais recentes (de acordo com o critério do investigador), definida da seguinte forma:

  • Hematológicos: Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L); Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3 (7,5x109/L); Hemoglobina ≥ 8 g/dL (sem necessidade de fator de crescimento hematopoiético ou suporte transfusional)
  • Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), OU depuração de creatinina de 24 horas ≥ 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN. (Observação: a depuração da creatinina não precisa ser determinada se a creatinina sérica basal for ≤ 1,5 x LSN. . A depuração da creatinina deve ser determinada de acordo com o padrão institucional).
  • Hepático: bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para um indivíduo com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN; Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN, se houver metástases hepáticas e a injeção não envolver uma lesão visceral; Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN, se houver metástases hepáticas e a injeção não envolver uma lesão visceral
  • Coagulação: Razão de normalização internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, caso em que PT e tempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT ativado (aPTT) devem estar dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes; PTT ou aPTT ≤ 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT e PTT/aPTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
  • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes da inscrição. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

Exclusão

• tumor tipo selvagem BRAF
• Doença M1b e M1c
• Metástases cerebrais clinicamente ativas, metástases ósseas, metástases viscerais
• Doença primária da mucosa ou ocular
• Conhecidas metástases ativas do sistema nervoso central (SNC). Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteroides >10 mg/dia de prednisona ou equivalente. A exceção não inclui a meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• História ou evidência de doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

• Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como as seguintes:

  • Estado de imunodeficiência primária, como Doença de Imunodeficiência Combinada Grave.
  • Infecção oportunista concomitante.
  • Receber terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas), incluindo doses orais de esteroides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 7 dias antes da inscrição.
• Lesões cutâneas herpéticas ativas ou complicações prévias de infecção por HSV-1 (por exemplo, ceratite herpética ou encefalite).
• Requer tratamento sistêmico intermitente ou crônico (intravenoso ou oral) com um medicamento anti-herpético (por exemplo, aciclovir), além do uso tópico intermitente.
• Tratamento prévio com talimogene laherparepvec ou qualquer outro vírus oncolítico.
• Tratamento anterior com um inibidor de BRAF ou MEK
• Terapia prévia com vacina tumoral.
• Recebeu vacina viva dentro de 28 dias antes da inscrição.
• Imunossupressor anterior, quimioterapia, radioterapia (em que o campo abrangeu um local de injeção planejado), terapia biológica de câncer ou cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da inscrição ou não se recuperou para CTCAE grau 1 ou melhor de evento adverso devido à terapia de câncer administrada mais 28 dias antes da inscrição. A terapia hormonal adjuvante é permitida se for apropriada para o estudo planejado.
• Radioterapia anterior em que o campo não se sobrepõe aos locais de injeção ou terapia direcionada não imunossupressora dentro de 14 dias antes da inscrição ou não se recuperou para CTCAE grau 1 ou melhor de evento adverso devido à terapia contra câncer administrada mais de 14 dias antes da inscrição
• Atualmente recebendo tratamento com outro dispositivo experimental ou estudo de medicamento, ou < 28 dias desde o término do tratamento com outro dispositivo experimental ou estudo(s) de medicamento.
• Outros procedimentos investigativos durante a participação neste estudo são excluídos.
• Conhecido por ter infecção aguda ou crônica por hepatite B ativa.
• Conhecido por ter infecção aguda ou crônica por hepatite C ativa.
• Conhecido por ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

• História de outra malignidade nos últimos 5 anos, com as seguintes exceções:

  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado sem evidência de doença no momento da inscrição
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença no momento da inscrição
  • Carcinoma ductal de mama adequadamente tratado in situ sem evidência de doença no momento da inscrição
  • Neoplasia intraepitelial prostática sem evidência de câncer de próstata no momento da inscrição.
• O sujeito tem sensibilidade conhecida a talimogene laherparepvec ou a qualquer um de seus componentes a serem administrados durante a dosagem.
• Indivíduo do sexo feminino está grávida ou amamentando, ou planeja engravidar durante o tratamento do estudo e até 3 meses após a última dose de talimogene laherparepvec.
• Indivíduos sexualmente ativos e seus parceiros que não desejam usar preservativos de látex masculinos ou femininos para evitar a transmissão viral potencial durante o contato sexual durante o tratamento e dentro de 30 dias após o tratamento com talimogene laherparepvec.
• Indivíduos que não estão dispostos a minimizar a exposição com seu sangue ou outros fluidos corporais a indivíduos com maior risco de complicações induzidas por HSV-1, como indivíduos imunossuprimidos, indivíduos com infecção por HIV, mulheres grávidas ou bebês menores de idade 3 meses, durante o tratamento com talimogene laherparepvec e até 30 dias após a última dose de talimogene laherparepvec.