Talimogene Laherparepvec 和 BRAF/MEK 抑制剂用于晚期结节 BRAF 突变黑色素瘤的新辅助使用

包容

• 年龄 ≥ 18
• 恶性黑色素瘤 IIIb-IVM1a 期患者。
• 原发性或复发性疾病。
• 皮肤原发性黑色素瘤或未知原发性。

• 可测量的疾病证明：

  • 在 CT、超声或体格检查中至少有一处病变测量值大于或等于 10 毫米
  • 表面病变的聚集体，总直径为 10 毫米
• 可注射疾病
• 初次就诊时可触及的区域转移或区域复发
• 具有 BRAF 突变的肿瘤
• 心电图 0,1,2
• 研究者认为预期寿命 > 2 年
• 能够提供书面知情同意书

• 基于最近实验室的适当器官功能（根据研究者的判断），定义如下：

  • 血液学：中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3 (1.5x109/L)；血小板计数 ≥ 75,000/mm3 (7.5x109/L)；血红蛋白 ≥ 8 g/dL（无需造血生长因子或输血支持）
  • 肾脏：血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，或者对于肌酐水平 > 1.5 x ULN 的受试者，24 小时肌酐清除率≥ 60 mL/min。 （注意：如果基线血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN，则无需确定肌酐清除率。. 应根据机构标准确定肌酐清除率）。
  • 肝脏：血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者；天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5 x ULN，如果存在肝转移且注射不涉及内脏病变；丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5 x ULN，如果存在肝转移且注射不涉及内脏病变
  • 凝血：国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，在这种情况下，PT 和部分凝血活酶时间 (PTT)/活化 PTT (aPTT) 必须在治疗范围内抗凝剂的预期用途； PTT 或 aPTT ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 和 PTT/aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内。
  • 有生育能力的女性受试者应在入组前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

排除

• BRAF野生型肿瘤
• M1b 和 M1c 疾病
• 临床活动性脑转移、骨转移、内脏转移
• 粘膜或眼部原发性疾病
• 已知的活动性中枢神经系统 (CNS) 转移。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且未使用 >10 mg/天的泼尼松或等效类固醇。 例外情况不包括无论临床稳定性如何都被排除在外的癌性脑膜炎。
• 需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病的病史或证据。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。

• 具有临床意义的免疫抑制的证据，例如：

  • 原发性免疫缺陷状态，如严重联合免疫缺陷病。
  • 并发机会性感染。
  • 接受全身免疫抑制治疗（> 2 周），包括在入组前 7 天内口服类固醇剂量 > 10 mg/天的泼尼松或等效药物。
• 活动性疱疹性皮肤损伤或 HSV-1 感染的既往并发症（例如，疱疹性角膜炎或脑炎）。
• 需要使用抗疱疹药物（例如阿昔洛韦）进行间歇性或慢性全身性（静脉内或口服）治疗，而不是间歇性局部使用。
• 以前用 talimogene laherparepvec 或任何其他溶瘤病毒治疗过。
• 既往接受过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗
• 先前使用肿瘤疫苗治疗。
• 入组前 28 天内接种过活疫苗。
• 入组前 28 天内既往接受过免疫抑制、化疗、放疗（其中射野包括计划的注射部位）、生物癌症治疗或大手术，或未从因癌症治疗引起的不良事件中恢复到 CTCAE 1 级或更好入学前 28 天以上。 如果适合计划的研究，则允许进行辅助激素治疗。
• 入组前 14 天内射野与注射部位或非免疫抑制靶向治疗不重叠的既往放疗，或因入组前 14 天以上进行的癌症治疗导致的不良事件未恢复至 CTCAE 1 级或更好
• 目前正在接受另一项研究设备或药物研究的治疗，或自结束另一项研究设备或药物研究治疗后 < 28 天。
• 参与本研究的其他调查程序被排除在外。
• 已知患有急性或慢性活动性乙型肝炎病毒感染。
• 已知患有急性或慢性活动性丙型肝炎感染。
• 已知患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

• 过去 5 年内有其他恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

  • 在入组时没有疾病证据的充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌
  • 在入组时没有疾病证据的原位宫颈癌得到充分治疗
  • 在入组时没有疾病证据的原位乳腺导管癌得到充分治疗
  • 在入组时没有前列腺癌证据的前列腺上皮内瘤变。
• 受试者已知对 talimogene laherparepvec 或其任何成分在给药期间有敏感性。
• 女性受试者怀孕或哺乳，或计划在研究治疗期间和最后一次 talimogene laherparepvec 给药后 3 个月内怀孕。
• 性活跃的受试者及其伴侣不愿使用男用或女用乳胶避孕套，以避免在治疗期间和接受 talimogene laherparepvec 治疗后 30 天内的性接触期间潜在的病毒传播。
• 不愿将其血液或其他体液暴露于 HSV-1 诱发并发症风险较高的个体（例如免疫抑制个体、已知感染 HIV 的个体、孕妇或 1 岁以下婴儿）的受试者3 个月，在 talimogene laherparepvec 治疗期间和最后一剂 talimogene laherparepvec 后 30 天。