Neoadjuverende brug af Talimogene Laherparepvec og BRAF/MEK-hæmmer til avanceret nodal BRAF-mutant melanom

Inklusion

• Alder ≥ 18
• Malignt melanom Stadium IIIb-IVM1a patienter.
• Primær eller tilbagevendende sygdom.
• Kutant primært melanom eller ukendt primært.

• Målbar sygdom som påvist af:

  • Mindst én læsion, der måler større end eller lig med 10 mm på CT, ultralyd eller fysisk undersøgelse
  • Et konglomerat af overfladiske læsioner, der måler, som tilsammen har en total diameter på 10 mm
• Injicerbar sygdom
• Palpabel regional metastase på tidspunktet for den første præsentation eller med regionalt recidiv
• Tumor(er) med BRAF-mutation
• ECOG 0,1,2
• Forventet levetid > 2 år efter efterforskerens vurdering
• Kan give skriftligt informeret samtykke

• Tilstrækkelig organfunktion baseret på de seneste laboratorier (ifølge efterforskerens skøn), defineret som følger:

  • Hæmatologisk: Absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L); Blodpladeantal ≥ 75.000/mm3 (7,5x109/L); Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (uden behov for hæmatopoietisk vækstfaktor eller transfusionsstøtte)
  • Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), ELLER 24-timers kreatininclearance ≥ 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x ULN. (Bemærk: Kreatininclearance behøver ikke bestemmes, hvis baseline serumkreatinin er ≤ 1,5 x ULN. . Kreatininclearance bør bestemmes efter institutionel standard).
  • Lever: Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for et forsøgsperson med totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN; Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser til stede og injektion ikke involverer en visceral læsion; Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede, og injektionen ikke involverer en visceral læsion
  • Koagulation: International normaliseringsratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, i hvilket tilfælde PT og partiel tromboplastintid (PTT)/aktiveret PTT (aPTT) skal være inden for det terapeutiske område på påtænkt brug af antikoagulantia; PTT eller aPTT ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT og PTT/aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
  • Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

Undtagelse

• BRAF vildtype tumor
• M1b og M1c sygdom
• Klinisk aktive cerebrale metastaser, knoglemetastaser, viscerale metastaser
• Slimhinde- eller okulær primær sygdom
• Kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS). Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruger ikke steroider >10 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Undtagelsen omfatter ikke carcinomatosus meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Anamnese eller tegn på aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

• Bevis for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

  • Primær immundefekt tilstand såsom svær kombineret immundefekt sygdom.
  • Samtidig opportunistisk infektion.
  • Modtager systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uger) inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 7 dage før optagelse.
• Aktive herpetiske hudlæsioner eller tidligere komplikationer af HSV-1-infektion (f.eks. herpetisk keratitis eller encephalitis).
• Kræver intermitterende eller kronisk systemisk (intravenøs eller oral) behandling med et antiherpetisk lægemiddel (f.eks. acyclovir), bortset fra intermitterende topisk brug.
• Tidligere behandling med talimogene laherparepvec eller enhver anden onkolytisk virus.
• Tidligere behandling med en BRAF- eller MEK-hæmmer
• Forudgående behandling med tumorvaccine.
• Modtog levende vaccine inden for 28 dage før tilmelding.
• Forudgående immunsuppressiv, kemoterapi, strålebehandling (hvor feltet omfattede et planlagt injektionssted), biologisk kræftbehandling eller større operation inden for 28 dage før indskrivning eller ikke er kommet sig til CTCAE grad 1 eller bedre efter uønsket hændelse på grund af kræftbehandling administreret mere end 28 dage før tilmelding. Adjuverende hormonbehandling er tilladt, hvis det er relevant for planlagt undersøgelse.
• Tidligere strålebehandling, hvor feltet ikke overlapper injektionsstederne eller ikke-immunsuppressiv målrettet terapi inden for 14 dage før indskrivningen eller ikke er kommet sig til CTCAE grad 1 eller bedre efter uønsket hændelse på grund af cancerterapi administreret mere end 14 dage før indskrivning
• Modtager i øjeblikket behandling med en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse, eller < 28 dage efter endt behandling med en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse(r).
• Andre undersøgelsesprocedurer under deltagelse i denne undersøgelse er udelukket.
• Kendt for at have akut eller kronisk aktiv hepatitis B-infektion.
• Kendt for at have akut eller kronisk aktiv hepatitis C-infektion.
• Kendt for at have human immundefektvirus (HIV) infektion.

• Anamnese med anden malignitet inden for de seneste 5 år med følgende undtagelser:

  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft uden tegn på sygdom på tidspunktet for tilmeldingen
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom på tidspunktet for indskrivning
  • Tilstrækkeligt behandlet bryst ductalt carcinom in situ uden tegn på sygdom på tidspunktet for indskrivning
  • Prostatisk intraepitelial neoplasi uden tegn på prostatacancer på tidspunktet for indskrivning.
• Personen har kendt følsomhed over for talimogene laherparepvec eller nogen af ​​dets komponenter, der skal administreres under dosering.
• Kvindelig forsøgsperson er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen og gennem 3 måneder efter den sidste dosis af talimogene laherparepvec.
• Seksuelt aktive forsøgspersoner og deres partnere er uvillige til at bruge latexkondom til mænd eller kvinder for at undgå potentiel virusoverførsel under seksuel kontakt under behandling og inden for 30 dage efter behandling med talimogene laherparepvec.
• Forsøgspersoner, som ikke er villige til at minimere eksponeringen med sit blod eller andre kropsvæsker til personer, der har højere risiko for HSV-1-inducerede komplikationer, såsom immunsupprimerede personer, personer, der vides at have HIV-infektion, gravide kvinder eller spædbørn under en alder af 3 måneder, under behandling med talimogene laherparepvec og gennem 30 dage efter den sidste dosis af talimogene laherparepvec.