Неоадъювантное применение талимогена лагерпарепвека и ингибитора BRAF/MEK при распространенной узловой мутантной меланоме BRAF

Включение

• Возраст ≥ 18 лет
• Пациенты со злокачественной меланомой стадии IIIb-IVM1a.
• Первичное или рецидивирующее заболевание.
• Первичная меланома кожи или неизвестная первичная меланома.

• Измеримое заболевание, о чем свидетельствуют:

  • По крайней мере одно поражение размером более или равное 10 мм на КТ, УЗИ или физикальном обследовании
  • Конгломерат поверхностных поражений, размеры которых в совокупности имеют общий диаметр 10 мм.
• Инъекционная болезнь
• Ощутимые регионарные метастазы во время первоначального проявления или с регионарным рецидивом
• Опухоль(и) с мутацией BRAF
• ЭКОГ 0,1,2
• Ожидаемая продолжительность жизни > 2 лет по мнению исследователя
• Возможность предоставить письменное информированное согласие

• Адекватная функция органов на основе последних лабораторных исследований (по усмотрению исследователя), определяемая следующим образом:

  • Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3 (1,5x109/л); Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3 (7,5x109/л); Гемоглобин ≥ 8 г/дл (без необходимости введения гемопоэтического фактора роста или трансфузионной поддержки)
  • Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ULN. (Примечание: нет необходимости определять клиренс креатинина, если исходный уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН. Клиренс креатинина следует определять в соответствии со стандартом учреждения).
  • Печень: сывороточный билирубин ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъекта с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН; Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН ИЛИ ≤ 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени и инъекция не связана с поражением внутренних органов; Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН ИЛИ ≤ 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени и инъекция не связана с поражением внутренних органов
  • Коагуляция: Международное нормализационное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, и в этом случае ПВ и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/активированное ЧТВ (аЧТВ) должны быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемое использование антикоагулянтов; ЧТВ или аЧТВ ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда субъект получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ и ЧТВ/аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
  • Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до зачисления. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

Исключение

• Опухоль дикого типа BRAF
• Заболевание M1b и M1c
• Клинически активные метастазы в мозг, костные метастазы, висцеральные метастазы
• Первичное заболевание слизистых оболочек или глаз
• Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС). Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды > 10 мг/день преднизона или эквивалента. Исключением не является карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Анамнез или признаки активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

• Доказательства клинически значимой иммуносупрессии, такие как:

  • Первичное иммунодефицитное состояние, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит.
  • Сопутствующая оппортунистическая инфекция.
  • Получение системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель), включая пероральные дозы стероидов > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента в течение 7 дней до включения в исследование.
• Активные герпетические поражения кожи или предшествующие осложнения инфекции ВПГ-1 (например, герпетический кератит или энцефалит).
• Требуется прерывистое или хроническое системное (внутривенное или пероральное) лечение противогерпетическими препаратами (например, ацикловиром), кроме прерывистого местного применения.
• Предшествующее лечение талимогеном лагерпарепвеком или любым другим онколитическим вирусом.
• Предшествующее лечение ингибитором BRAF или MEK
• Предшествующая терапия противоопухолевой вакциной.
• Получили живую вакцину в течение 28 дней до зачисления.
• Предыдущая иммуносупрессивная, химиотерапия, лучевая терапия (в которой поле включало запланированное место инъекции), биологическая терапия рака или серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до зачисления или не восстановился до степени 1 CTCAE или выше после неблагоприятного события из-за лечения рака, назначенного более чем за 28 дней до регистрации. Допускается адъювантная гормональная терапия, если это целесообразно для планового исследования.
• Предыдущая лучевая терапия, при которой поле не перекрывает места инъекций, или неиммуносупрессивная таргетная терапия в течение 14 дней до включения в исследование или не восстановилось до уровня 1 или выше по шкале CTCAE после нежелательных явлений из-за лечения рака, проведенного более чем за 14 дней до включения в исследование
• В настоящее время проходит лечение с помощью другого исследуемого устройства или исследования препарата или прошло < 28 дней с момента окончания лечения другим исследуемым устройством или исследованием препарата(ов).
• Другие исследовательские процедуры при участии в этом исследовании исключены.
• Известно наличие острой или хронической активной инфекции гепатита В.
• Известно наличие острой или хронической активной инфекции гепатита С.
• Установлено наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

• История других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет со следующими исключениями:

  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи без признаков заболевания на момент включения в исследование
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания на момент включения в исследование
  • Адекватно пролеченная карцинома протоков молочной железы in situ без признаков заболевания на момент включения
  • Простатическая интраэпителиальная неоплазия без признаков рака предстательной железы на момент включения.
• Субъект имеет известную чувствительность к талимогену лагерпарепвеку или любому из его компонентов, которые следует вводить во время дозирования.
• Субъект женского пола беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы талимогена лагерпарепвека.
• Сексуально активные субъекты и их партнеры, не желающие использовать мужские или женские латексные презервативы, чтобы избежать потенциальной передачи вируса во время полового контакта во время лечения и в течение 30 дней после лечения талимогеном лагерпарепвек.
• Субъекты, которые не желают свести к минимуму контакт со своей кровью или другими жидкостями организма с лицами, подверженными более высокому риску осложнений, вызванных ВПГ-1, такими как лица с ослабленным иммунитетом, лица с ВИЧ-инфекцией, беременные женщины или младенцы в возрасте до 3 месяца во время лечения талимогеном лагерпарепвеком и через 30 дней после последней дозы талимогена лагерпарепвека.