Neoadjuvantní použití talimogenu Laherparepvec a BRAF/MEK inhibitoru pro pokročilý nodální BRAF mutantní melanom

Zařazení

• Věk ≥ 18
• Pacienti s maligním melanomem stadia IIIb-IVM1a.
• Primární nebo recidivující onemocnění.
• Kožní primární melanom nebo neznámý primární melanom.

• Měřitelná nemoc, o které svědčí:

  • Alespoň jedna léze měřící větší nebo rovnou 10 mm na CT, ultrazvuku nebo fyzikálním vyšetření
  • Konglomerát povrchových lézí měřících, které v souhrnu mají celkový průměr 10 mm
• Injekční onemocnění
• Hmatná regionální metastáza v době počáteční prezentace nebo s regionální recidivou
• Nádor(y) s mutací BRAF
• ECOG 0,1,2
• Očekávaná délka života > 2 roky podle názoru zkoušejícího
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas

• Přiměřená funkce orgánů na základě nejnovějších laboratoří (podle uvážení zkoušejícího), definovaná takto:

  • Hematologické: Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l); Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3 (7,5x109/L); Hemoglobin ≥ 8 g/dl (bez potřeby hematopoetického růstového faktoru nebo transfuzní podpory)
  • Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), NEBO 24hodinová clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ULN. (Poznámka: Clearance kreatininu nemusí být stanovena, pokud je výchozí hodnota sérového kreatininu ≤ 1,5 x ULN. Clearance kreatininu by měla být stanovena podle institucionálního standardu).
  • Jaterní: Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u subjektu s hladinou celkového bilirubinu > 1,5 x ULN; Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN NEBO ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy a injekce nezahrnuje viscerální lézi; Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN NEBO ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy a injekce nezahrnuje viscerální lézi
  • Koagulace: Mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, v takovém případě musí být PT a parciální tromboplastinový čas (PTT)/aktivovaný PTT (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšlené použití antikoagulancií; PTT nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT a PTT/aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
  • Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před zařazením. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

Vyloučení

• Nádor divokého typu BRAF
• Nemoci M1b a M1c
• Klinicky aktivní mozkové metastázy, kostní metastázy, viscerální metastázy
• Primární onemocnění sliznice nebo oka
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Výjimka nezahrnuje carcinomatosus meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Anamnéza nebo důkaz aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

• Důkazy o klinicky významné imunosupresi, jako jsou následující:

  • Stav primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience.
  • Souběžná oportunní infekce.
  • Podávání systémové imunosupresivní léčby (> 2 týdny) včetně perorálních dávek steroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 7 dnů před zařazením.
• Aktivní herpetické kožní léze nebo předchozí komplikace infekce HSV-1 (např. herpetická keratitida nebo encefalitida).
• Vyžaduje intermitentní nebo chronickou systémovou (intravenózní nebo perorální) léčbu antiherpetickým lékem (např. acyklovir), jinou než intermitentní topické použití.
• Předchozí léčba talimogenem laherparepvecem nebo jiným onkolytickým virem.
• Předchozí léčba inhibitorem BRAF nebo MEK
• Předchozí léčba nádorovou vakcínou.
• Obdrželi živou vakcínu do 28 dnů před zápisem.
• Předchozí imunosupresiva, chemoterapie, radioterapie (při které pole zahrnovalo plánované místo vpichu), biologická léčba rakoviny nebo velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením do studie nebo se nezotavil na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z nežádoucí příhody kvůli léčbě rakoviny podávané více než 28 dní před zápisem. Adjuvantní hormonální terapie je povolena, pokud je to vhodné pro plánovanou studii.
• Předchozí radioterapie, při které pole nepřekrývá místa vpichu, nebo neimunosupresivní cílená terapie během 14 dnů před zařazením nebo se nezotavil na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z nežádoucí příhody způsobené protinádorovou léčbou podanou více než 14 dnů před zařazením
• V současné době podstupujete léčbu jiným zkoumaným zařízením nebo lékovou studií nebo < 28 dní od ukončení léčby jiným zkoumaným zařízením nebo studií léků.
• Jiné vyšetřovací postupy při účasti na této studii jsou vyloučeny.
• Je známo, že má akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu B.
• Je známo, že má akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu C.
• Je známo, že má infekci virem lidské imunodeficience (HIV).

• Anamnéza jiné malignity za posledních 5 let s následujícími výjimkami:

  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže bez známek onemocnění v době zařazení
  • Adekvátně léčený karcinom děložního hrdla in situ bez známek onemocnění v době zařazení
  • Adekvátně léčený duktální karcinom prsu in situ bez známek onemocnění v době zařazení
  • Prostatická intraepiteliální neoplazie bez známek rakoviny prostaty v době zařazení.
• Subjekt má známou citlivost na talimogen laherparepvec nebo kteroukoli z jeho složek, které mají být podávány během dávkování.
• Žena je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět během studijní léčby a 3 měsíce po poslední dávce talimogenu laherparepvec.
• Sexuálně aktivní subjekty a jejich partneři, kteří nejsou ochotni používat mužský nebo ženský latexový kondom, aby se vyhnuli potenciálnímu přenosu viru během sexuálního kontaktu během léčby a do 30 dnů po léčbě talimogenem laherparepvecem.
• Subjekty, které nejsou ochotny minimalizovat expozici svou krví nebo jinými tělesnými tekutinami jedincům, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku komplikací vyvolaných HSV-1, jako jsou imunosuprimovaní jedinci, jedinci, o nichž je známo, že mají infekci HIV, těhotné ženy nebo kojenci mladší než 3 měsíce, během léčby talimogenem laherparepvem a do 30 dnů po poslední dávce talimogenu laherparepveku.