Neoadjuvant användning av Talimogene Laherparepvec och BRAF/MEK-hämmare för avancerad nodal BRAF-mutant melanom

Inkludering

• Ålder ≥ 18
• Patienter med malignt melanom stadium IIIb-IVM1a.
• Primär eller återkommande sjukdom.
• Kutant primärt melanom eller okänt primärt.

• Mätbar sjukdom som bevisas av:

  • Minst en lesion som mäter större än eller lika med 10 mm på CT, ultraljud eller fysisk undersökning
  • Ett konglomerat av ytliga lesioner som mäter som sammanlagt har en total diameter på 10 mm
• Injicerbar sjukdom
• Palpabel regional metastasering vid tidpunkten för initial presentation eller med regionalt återfall
• Tumör(er) med BRAF-mutation
• ECOG 0,1,2
• Livslängd > 2 år enligt utredarens uppfattning
• Kan ge skriftligt informerat samtycke

• Adekvat organfunktion baserat på de senaste laborationerna (enligt utredarens bedömning), definierad enligt följande:

  • Hematologiskt: Absolut neutrofilantal ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L); Trombocytantal ≥ 75 000/mm3 (7,5x109/L); Hemoglobin ≥ 8 g/dL (utan behov av hematopoetisk tillväxtfaktor eller transfusionsstöd)
  • Njure: Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), ELLER 24-timmars kreatininclearance ≥ 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. (Obs: Kreatininclearance behöver inte bestämmas om baslinjen serumkreatinin är ≤ 1,5 x ULN. . Kreatininclearance bör bestämmas enligt institutionell standard).
  • Lever: Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för en patient med total bilirubinnivå > 1,5 x ULN; Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN, om levermetastaser föreligger och injektion inte involverar en visceral lesion; Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN, om levermetastaser förekommer och injektion inte involverar en visceral lesion
  • Koagulation: Internationell normaliseringskvot (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, såvida inte patienten får antikoagulantbehandling, i vilket fall PT och partiell tromboplastintid (PTT)/aktiverad PTT (aPTT) måste ligga inom det terapeutiska området av avsedd användning av antikoagulantia; PTT eller aPTT ≤ 1,5 x ULN, såvida inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT och PTT/aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia.
  • Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar före inskrivningen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

Uteslutning

• BRAF vildtypstumör
• M1b och M1c sjukdom
• Kliniskt aktiva cerebrala metastaser, benmetastaser, viscerala metastaser
• Slemhinne- eller okulär primär sjukdom
• Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS). Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider >10 mg/dag av prednison eller motsvarande. Undantaget omfattar inte karcinomatosus meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
• Historik eller tecken på aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.

• Bevis på kliniskt signifikant immunsuppression såsom följande:

  • Primärt immunbristtillstånd såsom svår kombinerad immunbristsjukdom.
  • Samtidig opportunistisk infektion.
  • Får systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 veckor) inklusive orala steroiddoser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande inom 7 dagar före inskrivning.
• Aktiva herpetiska hudskador eller tidigare komplikationer av HSV-1-infektion (t.ex. herpetisk keratit eller encefalit).
• Kräver intermittent eller kronisk systemisk (intravenös eller oral) behandling med ett antiherpetiskt läkemedel (t.ex. acyklovir), annat än intermittent lokal användning.
• Tidigare behandling med talimogene laherparepvec eller något annat onkolytiskt virus.
• Tidigare behandling med BRAF eller MEK-hämmare
• Tidigare behandling med tumörvaccin.
• Fick levande vaccin inom 28 dagar före inskrivning.
• Tidigare immunsuppressiv, kemoterapi, strålbehandling (där området omfattade ett planerat injektionsställe), biologisk cancerterapi eller större operation inom 28 dagar före inskrivningen eller har inte återhämtat sig till CTCAE grad 1 eller bättre från biverkningar på grund av cancerterapi som administrerats mer än 28 dagar före anmälan. Adjuvant hormonbehandling är tillåten om det är lämpligt för planerad studie.
• Tidigare strålbehandling där fältet inte överlappar injektionsställena eller icke-immunosuppressiv riktad terapi inom 14 dagar före inskrivningen eller inte har återhämtat sig till CTCAE grad 1 eller bättre från biverkningar på grund av cancerterapi administrerad mer än 14 dagar före inskrivning
• Får för närvarande behandling med annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie, eller < 28 dagar efter avslutad behandling med annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie(r).
• Andra undersökningsförfaranden när du deltar i denna studie är uteslutna.
• Känd för att ha akut eller kronisk aktiv hepatit B-infektion.
• Känd för att ha akut eller kronisk aktiv hepatit C-infektion.
• Känd för att ha infektion med humant immunbristvirus (HIV).

• Historik av annan malignitet under de senaste 5 åren med följande undantag:

  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer utan tecken på sjukdom vid tidpunkten för inskrivningen
  • Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan tecken på sjukdom vid tidpunkten för inskrivning
  • Adekvat behandlad bröstcancer in situ utan tecken på sjukdom vid tidpunkten för inskrivning
  • Prostatisk intraepitelial neoplasi utan tecken på prostatacancer vid tidpunkten för inskrivningen.
• Patient har känd känslighet för talimogene laherparepvec eller någon av dess komponenter som ska administreras under dosering.
• Kvinnlig försöksperson är gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid under studiebehandlingen och upp till 3 månader efter den sista dosen av talimogen laherparepvec.
• Sexuellt aktiva försökspersoner och deras partner är ovilliga att använda latexkondom för män eller kvinnor för att undvika potentiell virusöverföring under sexuell kontakt under behandling och inom 30 dagar efter behandling med talimogene laherparepvec.
• Försökspersoner som inte är villiga att minimera exponeringen med sitt blod eller andra kroppsvätskor för individer som löper högre risk för HSV-1-inducerade komplikationer såsom immunsupprimerade individer, individer som är kända för att ha HIV-infektion, gravida kvinnor eller spädbarn under åldern 3 månader, under behandling med talimogene laherparepvec och till och med 30 dagar efter den sista dosen av talimogen laherparepvec.