Neoadjuvant gebruik van Talimogene Laherparepvec en BRAF/MEK-remmer voor gevorderd nodaal BRAF-mutant melanoom

Opname

• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Maligne melanoom Stadium IIIb-IVM1a-patiënten.
• Primaire of terugkerende ziekte.
• Cutaan primair melanoom of onbekend primair.

• Meetbare ziekte zoals blijkt uit:

  • Ten minste één laesie groter dan of gelijk aan 10 mm op CT, echografie of lichamelijk onderzoek
  • Een conglomeraat van oppervlakkige laesies die samen een totale diameter van 10 mm hebben
• Injecteerbare ziekte
• Voelbare regionale metastase op het moment van eerste presentatie of met regionaal recidief
• Tumor(en) met BRAF-mutatie
• ECOG 0,1,2
• Levensverwachting > 2 jaar volgens de onderzoeker
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

• Adequate orgaanfunctie op basis van de meest recente labs (volgens het oordeel van de onderzoeker), als volgt gedefinieerd:

  • Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm3 (1,5 x 109/l); Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 (7,5 x 109/l); Hemoglobine ≥ 8 g/dl (zonder hematopoietische groeifactor of transfusieondersteuning)
  • Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), OF 24-uurs creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor patiënt met creatininespiegels > 1,5 x ULN. (Opmerking: de creatinineklaring hoeft niet te worden bepaald als de baseline serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN is. . De creatinineklaring moet worden bepaald volgens de institutionele standaard).
  • Lever: Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor een persoon met een totaal bilirubinegehalte > 1,5 x ULN; Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN, als levermetastasen aanwezig zijn en injectie geen viscerale laesie betreft; Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN, als levermetastasen aanwezig zijn en injectie geen viscerale laesie betreft
  • Coagulatie: Internationale normalisatieratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt, in welk geval PT en partiële tromboplastinetijd (PTT)/geactiveerde PTT (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van beoogd gebruik van antistollingsmiddelen; PTT of aPTT ≤ 1,5 x ULN, tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang PT en PTT/aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia vallen.
  • Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

Uitsluiting

• BRAF wildtype tumor
• M1b- en M1c-ziekte
• Klinisch actieve cerebrale metastasen, benige metastasen, viscerale metastasen
• Mucosale of oculaire primaire ziekte
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen, en geen steroïden >10 mg/dag prednison of equivalent gebruikt. De uitzondering omvat geen carcinomatosus meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
• Geschiedenis of bewijs van actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

• Bewijs van klinisch significante immunosuppressie, zoals de volgende:

  • Primaire immunodeficiëntietoestand zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease.
  • Gelijktijdige opportunistische infectie.
  • Systemische immunosuppressieve therapie ontvangen (> 2 weken) inclusief orale steroïdedoses> 10 mg / dag prednison of equivalent binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Actieve herpetische huidlaesies of eerdere complicaties van HSV-1-infectie (bijv. Herpetische keratitis of encefalitis).
• Vereist intermitterende of chronische systemische (intraveneuze of orale) behandeling met een antiherpetisch geneesmiddel (bijv. Aciclovir), anders dan intermitterend plaatselijk gebruik.
• Eerdere behandeling met talimogene laherparepvec of een ander oncolytisch virus.
• Eerdere behandeling met een BRAF- of MEK-remmer
• Voorafgaande therapie met tumorvaccin.
• Levend vaccin ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Voorafgaande immunosuppressiva, chemotherapie, radiotherapie (waarbij het veld een geplande injectieplaats omvatte), biologische kankertherapie of grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving of niet is hersteld tot CTCAE-graad 1 of hoger van een bijwerking als gevolg van toegediende kankertherapie meer dan 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving. Adjuvante hormonale therapie is toegestaan ​​indien geschikt voor geplande studie.
• Eerdere radiotherapie waarbij het veld de injectieplaatsen niet overlapt of niet-immunosuppressieve gerichte therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving of niet is hersteld tot CTCAE graad 1 of beter van bijwerking als gevolg van kankertherapie toegediend meer dan 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Wordt momenteel behandeld met een ander onderzoeksapparaat of medicijnonderzoek, of < 28 dagen sinds het beëindigen van de behandeling met een ander onderzoeksapparaat of medicijnonderzoek(en).
• Andere onderzoeksprocedures tijdens deelname aan dit onderzoek zijn uitgesloten.
• Bekend met acute of chronische actieve hepatitis B-infectie.
• Bekend met acute of chronische actieve hepatitis C-infectie.
• Bekend met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

• Geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar met de volgende uitzonderingen:

  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker zonder bewijs van ziekte op het moment van inschrijving
  • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte op het moment van inschrijving
  • Adequaat behandeld ductaal carcinoom van de borst in situ zonder bewijs van ziekte op het moment van inschrijving
  • Prostaat intra-epitheliale neoplasie zonder bewijs van prostaatkanker op het moment van inschrijving.
• Van de proefpersoon is bekend dat hij gevoelig is voor talimogene laherparepvec of een van de componenten ervan die tijdens de dosering moeten worden toegediend.
• Vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan zwanger te worden tijdens de studiebehandeling en tot 3 maanden na de laatste dosis talimogene laherparepvec.
• Seksueel actieve proefpersonen en hun partners die niet bereid zijn om latexcondooms voor mannen of vrouwen te gebruiken om mogelijke virale overdracht tijdens seksueel contact tijdens de behandeling en binnen 30 dagen na de behandeling met talimogene laherparepvec te voorkomen.
• Proefpersonen die niet bereid zijn om de blootstelling met hun bloed of andere lichaamsvloeistoffen te minimaliseren aan personen die een hoger risico lopen op door HSV-1 veroorzaakte complicaties, zoals personen met immunosuppressie, personen waarvan bekend is dat ze een hiv-infectie hebben, zwangere vrouwen of baby's jonger dan 3 maanden, tijdens de behandeling met talimogene laherparepvec en tot 30 dagen na de laatste dosis talimogene laherparepvec.