Utilisation néoadjuvante du talimogène Laherparepvec et de l'inhibiteur de BRAF/MEK pour le mélanome nodal mutant BRAF avancé

Inclusion

• Âge ≥ 18
• Patients atteints de mélanome malin de stade IIIb-IVM1a.
• Maladie primaire ou récurrente.
• Mélanome cutané primitif ou primitif inconnu.

• Maladie mesurable attestée par :

  • Au moins une lésion mesurant supérieure ou égale à 10 mm au scanner, à l'échographie ou à l'examen physique
  • Un conglomérat de lésions superficielles mesurant qui, dans l'ensemble, ont un diamètre total de 10 mm
• Maladie injectable
• Métastases régionales palpables au moment de la présentation initiale ou avec récidive régionale
• Tumeur(s) avec mutation BRAF
• ECOG 0,1,2
• Espérance de vie > 2 ans selon l'investigateur
• Capable de fournir un consentement éclairé écrit

• Fonction organique adéquate basée sur les laboratoires les plus récents (selon la discrétion de l'investigateur), définie comme suit :

  • Hématologique : Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/L) ; Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3 (7,5x109/L); Hémoglobine ≥ 8 g/dL (sans besoin de facteur de croissance hématopoïétique ou de soutien transfusionnel)
  • Rénal : Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), OU clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 60 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN. (Remarque : la clairance de la créatinine n'a pas besoin d'être déterminée si la créatinine sérique de base est ≤ 1,5 x LSN. . La clairance de la créatinine doit être déterminée selon la norme institutionnelle).
  • Hépatique : Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour un sujet ayant un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN ; Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN, si des métastases hépatiques sont présentes et que l'injection n'implique pas de lésion viscérale ; Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN, si des métastases hépatiques sont présentes et que l'injection n'implique pas de lésion viscérale
  • Coagulation : rapport international de normalisation (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, auquel cas le PT et le temps de thromboplastine partielle (PTT)/PTT activé (aPTT) doivent se situer dans la plage thérapeutique de utilisation prévue des anticoagulants ; PTT ou aPTT ≤ 1,5 x LSN, à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT et le PTT/aPTT se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant l'inscription. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

Exclusion

• Tumeur sauvage BRAF
• Maladie M1b et M1c
• Métastases cérébrales cliniquement actives, métastases osseuses, métastases viscérales
• Maladie primaire muqueuse ou oculaire
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC). Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. L'exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• Antécédents ou signes de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

• Preuve d'une immunosuppression cliniquement significative telle que :

  • État d'immunodéficience primaire tel que le déficit immunitaire combiné sévère.
  • Infection opportuniste concomitante.
  • Recevoir un traitement immunosuppresseur systémique (> 2 semaines) comprenant des doses de stéroïdes oraux> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent dans les 7 jours précédant l'inscription.
• Lésions cutanées herpétiques actives ou complications antérieures d'une infection à HSV-1 (par exemple, kératite herpétique ou encéphalite).
• Nécessite un traitement systémique intermittent ou chronique (intraveineux ou oral) avec un médicament antiherpétique (par exemple, l'acyclovir), autre que l'utilisation topique intermittente.
• Traitement antérieur par le talimogène laherparepvec ou tout autre virus oncolytique.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF ou de MEK
• Traitement antérieur avec un vaccin antitumoral.
• A reçu le vaccin vivant dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Immunosuppresseur antérieur, chimiothérapie, radiothérapie (dans lequel le champ englobait un site d'injection prévu), traitement biologique du cancer ou chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription ou n'a pas récupéré au grade CTCAE 1 ou mieux d'un événement indésirable dû à un traitement anticancéreux administré plus moins de 28 jours avant l'inscription. L'hormonothérapie adjuvante est autorisée si elle est appropriée pour l'étude prévue.
• Radiothérapie antérieure dans laquelle le champ ne chevauche pas les sites d'injection ou la thérapie ciblée non immunosuppressive dans les 14 jours précédant l'inscription ou n'a pas récupéré au grade CTCAE 1 ou mieux d'un événement indésirable dû à un traitement anticancéreux administré plus de 14 jours avant l'inscription
• Reçoit actuellement un traitement avec un autre dispositif expérimental ou étude de médicament, ou < 28 jours depuis la fin du traitement avec un autre dispositif expérimental ou étude(s) de médicament.
• D'autres procédures d'investigation lors de la participation à cette étude sont exclues.
• Connu pour avoir une infection active aiguë ou chronique à l'hépatite B.
• Connu pour avoir une infection active aiguë ou chronique à l'hépatite C.
• Connu pour être infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

• Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années avec les exceptions suivantes :

  • Cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate sans signe de maladie au moment de l'inscription
  • Carcinome cervical in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie au moment de l'inscription
  • Carcinome canalaire du sein traité de manière adéquate in situ sans signe de maladie au moment de l'inscription
  • Néoplasie intraépithéliale prostatique sans signe de cancer de la prostate au moment de l'inscription.
• Le sujet a une sensibilité connue au talimogène laherparepvec ou à l'un de ses composants à administrer pendant l'administration.
• Le sujet féminin est enceinte ou allaite, ou prévoit de devenir enceinte pendant le traitement de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de talimogène laherparepvec.
• Sujets sexuellement actifs et leurs partenaires ne souhaitant pas utiliser un préservatif masculin ou féminin en latex pour éviter une éventuelle transmission virale lors d'un contact sexuel pendant le traitement et dans les 30 jours suivant le traitement par le talimogène laherparepvec.
• Les sujets qui ne veulent pas minimiser l'exposition avec leur sang ou d'autres fluides corporels aux personnes qui présentent un risque plus élevé de complications induites par le HSV-1, telles que les personnes immunodéprimées, les personnes infectées par le VIH, les femmes enceintes ou les nourrissons de moins de 3 mois, pendant le traitement par talimogène laherparepvec et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de talimogène laherparepvec.