Neoadjuvante Anwendung von Talimogen Laherparepvec und BRAF/MEK-Inhibitor beim fortgeschrittenen nodalen BRAF-Mutanten-Melanom

Aufnahme

• Alter ≥ 18
• Patienten mit malignem Melanom im Stadium IIIb-IVM1a.
• Primäre oder rezidivierende Erkrankung.
• Kutanes primäres Melanom oder unbekanntes Primärtumor.

• Messbare Krankheit, nachgewiesen durch:

  • Mindestens eine Läsion, die bei CT, Ultraschall oder körperlicher Untersuchung größer oder gleich 10 mm misst
  • Ein Konglomerat von oberflächlichen Läsionen, die zusammen einen Gesamtdurchmesser von 10 mm haben
• Injizierbare Krankheit
• Tastbare regionale Metastasierung zum Zeitpunkt der Erstvorstellung oder bei regionalem Rezidiv
• Tumor(en) mit BRAF-Mutation
• ECOG 0,1,2
• Lebenserwartung > 2 Jahre nach Meinung des Prüfarztes
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben

• Angemessene Organfunktion basierend auf den neuesten Laboren (nach Ermessen des Prüfers), wie folgt definiert:

  • Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3 (1,5 x 109/l); Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 (7,5 x 109/l); Hämoglobin ≥ 8 g/dL (ohne Bedarf an hämatopoetischem Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung)
  • Nieren: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN. (Hinweis: Die Kreatinin-Clearance muss nicht bestimmt werden, wenn das Serum-Kreatinin zu Studienbeginn ≤ 1,5 x ULN ist. . Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard bestimmt werden).
  • Leber: Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei einem Probanden mit Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN; Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind und die Injektion keine viszerale Läsion beinhaltet; Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind und die Injektion keine viszerale Läsion beinhaltet
  • Gerinnung: Internationales Normalisierungsverhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, in diesem Fall müssen PT und partielle Thromboplastinzeit (PTT)/aktivierte PTT (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs von liegen Verwendungszweck von Antikoagulanzien; PTT oder aPTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT und PTT/aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.
  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

Ausschluss

• BRAF-Wildtyp-Tumor
• M1b- und M1c-Krankheit
• Klinisch aktive zerebrale Metastasen, Knochenmetastasen, viszerale Metastasen
• Schleimhaut- oder Augen-Primärerkrankung
• Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden keine Steroide >10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent. Die Ausnahme umfasst keine karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.

• Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunsuppression wie die folgenden:

  • Primärer Immunschwächezustand wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit.
  • Gleichzeitige opportunistische Infektion.
  • Erhalten einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg / Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.
• Aktive herpetische Hautläsionen oder frühere Komplikationen einer HSV-1-Infektion (z. B. herpetische Keratitis oder Enzephalitis).
• Erfordert eine intermittierende oder chronische systemische (intravenöse oder orale) Behandlung mit einem Antiherpetika (z. B. Aciclovir), außer der intermittierenden topischen Anwendung.
• Vorherige Behandlung mit Talimogen laherparepvec oder einem anderen onkolytischen Virus.
• Vorherige Behandlung mit einem BRAF- oder MEK-Inhibitor
• Vortherapie mit Tumorvakzine.
• Erhaltener Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Vorherige Immunsuppression, Chemotherapie, Strahlentherapie (wobei das Feld eine geplante Injektionsstelle umfasste), biologische Krebstherapie oder größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung oder sich nicht auf CTCAE-Grad 1 oder besser von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer mehr verabreichten Krebstherapie erholt hat als 28 Tage vor der Einschreibung. Eine adjuvante Hormontherapie ist zulässig, wenn dies für die geplante Studie angemessen ist.
• Vorherige Strahlentherapie, bei der das Feld die Injektionsstellen oder nicht-immunsuppressive zielgerichtete Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme nicht überlappt oder sich nicht auf CTCAE-Grad 1 oder besser von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer mehr als 14 Tage vor der Aufnahme verabreichten Krebstherapie erholt hat
• Derzeitige Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie oder < 28 Tage seit Beendigung der Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie(n).
• Andere Untersuchungsverfahren während der Teilnahme an dieser Studie sind ausgeschlossen.
• Bekannte akute oder chronische aktive Hepatitis-B-Infektion.
• Bekannte akute oder chronische aktive Hepatitis-C-Infektion.
• Bekanntermaßen eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre mit den folgenden Ausnahmen:

  • Angemessen behandelter heller Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung
  • Angemessen behandeltes duktales Mammakarzinom in situ ohne Anzeichen einer Krankheit zum Zeitpunkt der Einschreibung
  • Prostata-intraepitheliale Neoplasie ohne Anzeichen von Prostatakrebs zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber Talimogen Laherparepvec oder einem seiner Bestandteile, die während der Dosierung verabreicht werden sollen.
• Die weibliche Probandin ist schwanger oder stillt oder plant, während der Studienbehandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis von Talimogen Laherparepvec schwanger zu werden.
• Sexuell aktive Probanden und ihre Partner, die während der Behandlung und innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung mit Talimogen Laherparepvec nicht bereit sind, Latexkondome für Männer oder Frauen zu verwenden, um eine mögliche Virusübertragung während des sexuellen Kontakts zu vermeiden.
• Personen, die nicht bereit sind, den Kontakt mit ihrem Blut oder anderen Körperflüssigkeiten gegenüber Personen zu minimieren, die einem höheren Risiko für HSV-1-induzierte Komplikationen ausgesetzt sind, wie z. B. immunsupprimierte Personen, Personen mit bekannter HIV-Infektion, schwangere Frauen oder Säuglinge unter 3 Monate, während der Behandlung mit Talimogen laherparepvec und bis 30 Tage nach der letzten Dosis von Talimogen laherparepvec.